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Natural cannabinoids against Alzheimer’s disease: a role in glutamatergic regulation

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Universitat de Barcelona. Departament de Patologia i Terapèutica Experimental

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[eng] Alzheimer's disease (AD), characterized by the loss of memory and other cognitive abilities, is the predominant form of dementia. Given the impact it has on individuals, affected families and health systems, it is considered a serious problem globally. Current treatments for this disease only minimally reduce the progression of cognitive and psychiatric symptoms, without offering a cure, which is why numerous alternative therapeutic strategies are currently being studied. In this sense, animal models are a valuable tool to understand the pathophysiological mechanisms that characterize the disease and identify suitable targets. During the development of this doctoral thesis, the APP/PS1 mouse has been used as an animal model of AD to study one of the mechanisms involved in the early stages of the disease: dysregulation of the glutamatergic system. It is characterized by an excess of the excitatory neurotransmitter glutamate, which causes excitotoxicity and neuronal damage. The endocannabinoid system (ECS) is a neuromodulatory system that is involved in numerous physiological functions, including glutamatergic transmission, which could be of interest in the context of neurodegenerative diseases such as AD. For this reason, there is a growing interest in the study of the therapeutic potential of natural cannabinoids (substances obtained from the Cannabis sativa plant) in AD and other neurodegenerative diseases, especially with regard to the combination of the two most abundant, Δ9-tetrahydrocannabinol (Δ9-THC) and cannabidiol (CBD).
 
The hypothesis of this doctoral thesis is that the combination of Δ9-THC and CBD is capable of regulating aberrant glutamatergic activity in a model of AD, thus contributing to the efficacy of this treatment as a therapy against this disease. In this context and based on previous evidence, the adenosine A2A receptor (A2AR) could contribute to the effects of Δ9-THC and CBD. To validate the working hypothesis, the following objectives were proposed:
1)	To characterize the dysregulation of the glutamatergic system in the hippocampus of the APP/PS1 mouse, used as a model of AD.
2)	To explore the effects of Δ9-THC and CBD on the alterations of glutamatergic activity observed in the hippocampus of APP/PS1 mice.
3)	To evaluate the role of A2AR in the effects of Δ9-THC and CBD.

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[spa] La enfermedad de Alzheimer (EA), caracterizada por la pérdida de memoria y otras habilidades cognitivas, es la forma predominante de demencia. Dado el impacto que tiene sobre los individuos, las familias afectadas y los sistemas de salud, se considera un problema grave a nivel mundial. Los tratamientos actuales para esta enfermedad solo reducen mínimamente la progresión de los síntomas cognitivos y psiquiátricos, sin ofrecer una cura, por lo que numerosas estrategias terapéuticas alternativas son objeto de estudio en la actualidad. En este sentido, los modelos animales son una valiosa herramienta para conocer los mecanismos fisiopatológicos que caracterizan la enfermedad e identificar dianas adecuadas. Durante el desarrollo de esta tesis doctoral se ha utilizado el ratón APP/PS1 como modelo animal de EA para estudiar uno de los mecanismos implicados en las primeras fases de la enfermedad: la desregulación del sistema glutamatérgico. Ésta se caracteriza por un exceso del neurotransmisor excitatorio glutamato, que provoca excitotoxicidad y daño neuronal. El sistema endocannabinoide (SEC) es un sistema neuromodulador que está implicado en numerosas funciones fisiológicas, incluida la transmisión glutamatérgica, que podrían resultar de interés en el contexto de enfermedades neurodegenerativas como la EA. Por ello, existe un interés creciente en el estudio del potencial terapéutico de los cannabinoides naturales (sustancias obtenidas de la planta Cannabis sativa) en la EA y otras enfermedades neurodegenerativas, especialmente en lo que respecta a la combinación de los dos más abundantes, el Δ9-tetrahidrocannabinol (Δ9-THC) y el cannabidiol (CBD).
 
La hipótesis de esta tesis doctoral es que la combinación de Δ9-THC y CBD es capaz de regular la actividad glutamatérgica aberrante en un modelo de la EA, contribuyendo de esta manera a la eficacia de este tratamiento como terapia contra esta enfermedad. En este contexto y en base a evidencias previas, el receptor de adenosina A2A (A2AR) podría contribuir a los efectos del Δ9-THC y CBD. Para validar la hipótesis de trabajo se plantearon los siguientes objetivos:
1)	Caracterizar la desregulación del sistema glutamatérgico en el hipocampo del ratón APP/PS1, usado como modelo de la EA.
2)	Explorar los efectos del Δ9-THC y CBD en las alteraciones de la actividad glutamatérgica observadas en el hipocampo de los ratones APP/PS1.
3)	Evaluar el papel del A2AR en los efectos del Δ9-THC y CBD.

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Tesis Doctorals - Departament - Patologia i Terapèutica Experimental

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Natural cannabinoids against Alzheimer’s disease: a role in glutamatergic regulation