# name
Caracterització genòmica ampliada de la leucèmia mieloide aguda sense alteracions genètiques definitòries

# metadata.dc.contributor.other[].value
Universitat de Barcelona. Facultat de Medicina i Ciències de la Salut

# metadata.dc.description.abstract[].value
[spa] Introducció: La leucèmia mieloide aguda (LMA) és una neoplàsia originada per alteracions genètiques molt heterogènies. La classificació diagnòstica de l'Organització Mundial de la Salut (4a edició, 2017) recull fins a 11 subentitats definides per les alteracions genètiques recurrents que s'exploren als laboratoris de diagnòstic amb tècniques rutinàries (cariotip, FISH, seqüenciació de nova generació). No obstant això, aproximadament el 30% dels casos s'engloben en categories definides per criteris clínics o fenotípics perquè, encara que en la majoria es troben alteracions citogenètiques o moleculars concretes, aquestes no tenen prou pes per definir una entitat amb sentit clínico-biològic. Més enllà del seu pes en el diagnòstic, el coneixement de les lesions genètiques subjacents que originen la malaltia té implicacions pronòstiques (tant des del diagnòstic com durant el seguiment amb l'estudi de la malaltia residual) com a terapèutiques (ja sigui per aplicar teràpies adaptades al risc com per la utilització de tractaments dirigits). Per tot això, en aquesta tesi hem estudiat el substrat genètic de la LMA sense alteracions genètiques definitòries (LMA-SAGD) amb tècniques moleculars que van més enllà de les utilitzades a la pràctica clínica assistencial. Objectiu: L'objectiu d'aquesta tesi consisteix en la caracterització de les lesions genètiques de la LMA-SAGD, mitjançant tècniques no disponibles a la rutina del laboratori de diagnòstic hematopatològic, per posteriorment correlacionar-lo amb dades clíniques i fenotípiques. Ens vam proposar estudiar: -Variants trobades en línia germinal en un nombre extens de gens relacionats amb predisposició a càncer -Variants somàtiques en un nombre també ampliat de gens relacionats amb neoplàsies mieloides -Variants en el nombre de còpies i de pèrdua d'heterozigositat -Tots els trànsits de fusió detectats a través d'un programa de detecció de seqüències quimèriques Resultats: Detectem 6 variants en línia germinal amb un patró d'herència autosòmic dominant. Tres són mutacions truncants del gen ATM, relacionat amb els mecanismes de reparació de l'ATM. A més, detectem una variant a FANCM que, tot i seguir un patró d'herència recessiu, s'ha detectat en altres pacients amb LMA, constituint un possible candidat a leucemogènesi. Pel que fa a les variants somàtiques, el nostre estudi confirma la presència d'un nombre molt elevat de mutacions en gens relacionats amb mielodisplàsia, disminuint el nombre de casos sense definició molecular segons les classificacions diagnòstiques actuals. A més, hem identificat fenòmens de pèrdua d'heterozigositat en el 42% dels casos amb LMA-SAGD, generalment associats a increments en la freqüència al·lèlica de variants localitzades a regions afectades. Hem validat 15 transcrits de fusió, 6 dels quals eren coneguts i havien passat desapercebuts amb les eines diagnòstiques habituals. Dels altres 9 transcrits de fusió no descrits prèviament, dos compleixen amb característiques que fan sospitar un paper primordial en el desenvolupament de la LMA. Per acabar, en 6 casos vam poder demostrar la correlació de l'expressió dels trànsits de fusió amb la càrrega tumoral, suggerint que són bons marcadors de malaltia residual. Conclusions: La LMA-SAGD té un substrat molecular molt heterogeni, on es troben mutacions germinals de predisposició a càncer, variants somàtiques de baixa freqüència i transcrits de fusió. Una avaluació minuciosa del potencial patogènic d'aquestes troballes és imprescindible per a una interpretació correcta dels resultats.

# metadata.dc.source[].value
Tesis Doctorals - Facultat - Medicina i Ciències de la Salut

# metadata.dc.title[].value
Caracterització genòmica ampliada de la leucèmia mieloide aguda sense alteracions genètiques definitòries