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Caracterización citogenético-molecular de la leucemia linfocítica crónica con cariotipo complejo. Identificación de subgrupos con relevancia clínica

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Universitat de Barcelona. Facultat de Medicina i Ciències de la Salut

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[spa] La complejidad genómica, detectada por citogenética convencional (CC) en forma de cariotipos complejos (CK) o por microarrays genómicos (MG), incluyendo los patrones de cromotripsis, se ha asociado a un curso clínico más agresivo y a una peor respuesta al tratamiento en pacientes con leucemia linfocítica crónica (LLC) tratados con esquemas de quimioinmunoterapia. En dos grandes estudios retrospectivos se ha demostrado que el punto de corte que mejor predice un peor pronóstico es tener cinco o más alteraciones tanto por CC como por MG. No obstante, la estratificación en distintos grupos de riesgo según la complejidad genómica detectada por ambas técnicas aún no ha sido comparada en una gran cohorte de LLC. Además, existe poca información disponible acerca de los mecanismos subyacentes y el impacto clínico de la cromotripsis en el desarrollo y la evolución de esta entidad, especialmente en un contexto de alta complejidad genómica.
En esta tesis se ha llevado a cabo el mayor estudio hasta la fecha en el que se ha analizado de manera paralela por CC y MG una cohorte de 340 pacientes con LLC enriquecida en casos con CK. Los resultados obtenidos sugieren que tanto la CC como los MG son útiles en la detección de complejidad genómica. Sin embargo, entre ambas técnicas se evidenció un grado de acuerdo moderado, con un tercio de los pacientes clasificados en categorías de riesgo discordantes e incluso un 3% categorizados en grupos opuestos. Estas diferencias se debieron principalmente a limitaciones propias de cada técnica. Además, se ha demostrado que las recomendaciones actuales para el análisis de MG son adecuadas para el estudio de la complejidad en LLC. Por lo tanto, las
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dos metodologías son útiles pero no equivalentes en la estratificación pronóstica de los pacientes con LLC basada en la complejidad genómica.
Por otro lado, en un segundo trabajo se estudiaron 33 pacientes con patrones sugestivos de cromotripsis, con siete o más cambios en el estado de número de copia localizados en un solo cromosoma. Estos casos fueron comparados con una cohorte de 129 pacientes con CK sin cromotripsis para explorar el impacto de la cromotripsis en un contexto de alta complejidad genómica. Todos ellos presentaron una elevada complejidad genómica (CK por CC y/o al menos tres alteraciones ≥5Mb por MG) y una mayor frecuencia de alteraciones en TP53 que los pacientes con CK sin cromotripsis. Además, este fenómeno se asociaba a un tiempo al primer tratamiento inferior excepto cuando la cohorte se dividía según el estado de TP53. Estos hallazgos sugieren que el pronóstico adverso observado en pacientes con LLC con CK y cromotripsis podría deberse en realidad a la mayor prevalencia de deleciones y/o mutaciones en TP53 y no a la presencia de cromotripsis per se. Asimismo, el análisis mediante mapeo óptico del genoma demostró ser de utilidad al detectar la mayoría de las alteraciones previamente descritas e identificar nuevos reordenamientos asociados a la cromotripsis, permitiendo distinguir dos patrones de reordenamientos y aportando una mejor visión de la complejidad genómica de estos pacientes.

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cc by-nc-sa (c) Ramos Campoy, Silvia, 2025

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Tesis Doctorals - Facultat - Medicina i Ciències de la Salut

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Caracterización citogenético-molecular de la leucemia linfocítica crónica con cariotipo complejo. Identificación de subgrupos con relevancia clínica