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Resistencia a las drogas antimaláricas en Bolivia

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Universitat de Barcelona. Facultat de Medicina

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[spa]  La cloroquina (CQ) sigue siendo el medicamento de primera línea en todo el mundo para el tratamiento de la malaria por Plasmodium vivax. La dosis recomendada por la OMS es de 25 mg/kg/peso, independientemente de la edad del paciente. Por otro lado, la farmacocinética y la farmacodinámica de los medicamentos; diferente en los niños en relación que los adultos, puede influir en la concentración del fármaco en la sangre y convertirse en factor de riesgo para el fracaso terapéutico y /o resistencia a CQ.
Objetivo: Evaluar la eficacia terapéutica de la cloroquina en infecciones por Plasmodium vivax y la dosis pediátrica como factor de riesgo, asociado al fracaso terapéutico y/o resistencia.
Métodos: A todos los pacientes que cumplieron con los criterios de inclusión y exclusión se les administro 25mg/kg de CQ por tres días, bajo estricta supervisión, los cuales fueron seguidos por 28 días. La concentración de CQ+desetilcloroquina (DCQ) en sangre ha sido determinada en los días 7 y 28 de seguimiento y/o en el día del fracaso terapéutico (FT), y solo al final del seguimiento se les administró primaquina. Modelos de regresión y correlación se utilizaron para evaluar y comparar la dosis CQ tomada por mg/kg/peso (dosis real), la dosis de CQ calculada en base al área de superficie corporal (ASC) (dosis teórica), con los niveles de CQ en la sangre en el día 7 y la edad en años de la población. Los contrastes de hipótesis se han evaluado con un riesgo alfa de 5% y las estimaciones  con un intervalo de confianza del 95%.
Resultados: Entre mayo y noviembre del 2011, cien pacientes fueron adheridos al estudio, dos se perdieron durante el seguimiento y otros dos fueron excluidos más tarde por violar el protocolo. De los 96 pacientes que completaron el seguimiento, 10 presentaron FT; uno de  ellos presento parasitémia continua hasta el día 7, tres en el día 21, y seis en el día 28 del seguimiento. La media geométrica de CQ+DCQ el día 7 fue 321,7 ng/ml (rango 197-535 ng/ml).En seis pacientes con FT las concentraciones de CQ+DCQ en sangre en el día de FT ha sido >100 ng/ml. La tasa de resistencia fue del 6,5% en la población en general.
La diferencia entre las dosis real y teórica fue de: -181.206 mg (IC95%: -195,39; -167,02 mg)  en los 5-9 años de edad y -71,39 mg (IC95%:-118,61;-23,99 mg) en el 10-14 años de edad. La concentraciones de CQ en la sangre en el día 7 ha sido diferente en mayores y menores de 15 años (p= 0,008). Se ha encontrado una correlación negativa entre la dosis real y teórica y la edad (R2= 0,529, p= 0,001). También se encontró una correlación negativa entre la diferencia de estas dosis (mg) y concentraciones de CQ en el día 7 del seguimiento (ng/ml) (r= -0,337, p= 0,001). De la misma manera en los niños menores de 15 años la tasa de FT ha sido mayor que los adultos. (28% vs. 4,2%, respectivamente) (Kaplan-Meier  p= 0,005).
Conclusión: Se comprueba resistencia de la CQ en infecciones por P. vivax en la población general de la zona amazónica de Bolivia, la resistencia se encuentra más  acentuada  en jóvenes que en adultos, cuya edad media es <15 años. La dosis de cloroquina real es menor que la dosis teórica calculada por ASC en <15 años, mientras que no se encontró esta diferencia en adultos. Con la dosis de 25 mg/kg/peso los menores de 15 años no alcanzan   los
 
mismos niveles de cloroquina en sangre del día 7 del seguimiento, que los adultos. Por estos resultados decimos que existe una sub-dosificación de Cloroquina en <15 años la que podría ser uno de los factores de riesgo que esté influenciando en la tasa de fracaso terapéutico y/o resistencia encontrada en niños; estos resultados sugieren la necesidad de revisar las dosis pediátricas de CQ utilizadas actualmente.

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[eng]  Chloroquine (CQ) remains the world's first-line drug for the treatment of Plasmodium vivax malaria. The dose recommended by WHO: 25mg/kg/weight, regardless of the age of the patient.
Methods: All patients received 25mg/kg/weight for three days, followed for 28 days. The concentration of CQ+ decytilcloroquine (DCQ) in blood was measured on days 7 and 28 of the follow-up and / or the day of therapeutic failure (FT). Regression and correlation models are used to evaluate and compare the CQ dose taken by mg /kg/ weight (actual dose), the CQ dose calculated based on the body surface area (ASC) (theoretical dose), with the levels of CQ in the blood on day 7 and age.
Results: Between May and November 2011, 100 patients were adherent and 96 completed the study. The geometric mean of CQ+DCQ on day 7 was 321.7 ng/ml (range 197-535 ng/ml). In six patients with FT the concentrations of CQ+DCQ in blood on FT day were>100 ng/ml. The rate of resistance of 6.5% in the general population.
The difference between the actual and theoretical doses was -181.206 mg (95% CI: -195.39; -167.02 mg) at 5-9 years of age and -71.39 mg (95% CI: -118.61; -23.99 mg) at 10 -14 years old. Blood concentrations of CQ at day 7 were different in older and younger than 15 years (p= 0.008). (R2= 0.529, p= 0.001). A negative correlation was found between the difference of these doses (mg) and concentrations of CQ on day 7 of follow-up (ng/ml) (r= -0.337, p= 0.001). Similarly, in children younger than 15 years the FT rate has been higher than adults. (28% versus 4.2%, respectively) (Kaplan-Meier p= 0.005).
Conclusion: CQ resistance is confirmed in P. vivax infections in the general population of the Amazonian zone of Bolivia, also there is sub-dosage of Chloroquine in <15 years which could be one of the risk factors that is influencing the rate of therapeutic failure and/or resistance, found in children; These results suggest the need to review the pediatric doses of CQ currently used.

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Resistencia a las drogas antimaláricas en Bolivia