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Pseudopeptic cages for biological applications

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Universitat de Barcelona. Departament de Química Orgànica

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[eng] This PhD thesis lays on the field of supramolecular chemistry. In this field, there is a huge interest in the development of cage-like compounds able to bind biologically relevant molecules inside their cavity through non-covalent interactions like hydrogen bonds or π- π interactions. The previous experience of the supramolecular chemistry group with the synthesis and study of pseupodeptidic cages lead to this thesis.1–3 This PhD project is centered in the use of pseudopeptidic cages with a defined cavity for a specific biomolecule and the modulation of their properties through chemical changes far from the binding pocket. This approach has been developed for two different biological applications. A) Acidic microenvironments in solid tumors is a hallmark of cancer. Inspired by that, we designed a family of pseudopeptidic cage-like anionophores displaying pH-dependent activity. 4When protonated, they efficiently bind chloride anion as shown by NMR titration in aqueous acetonitrile. They also transport chloride through lipid bilayers (ISE experiments in POPC liposomes), being the anionophoric properties improved at acidic pH, which suggests an H+/Cl- symport mechanism. NMR studies in DPC micelles demonstrate the ability of the cages to bind chloride within the lipid phase. Moreover, the corresponding affinity and the chloride exchange rate with the aqueous bulk solution are improved when the pH is lowered. These results offer insights into the process at the molecular level. This behavior induces an increased cytotoxicity towards lung adenocarcinoma cells in the pH conditions mimicking those of the solid tumors. Besides, all these properties are finely tuned by the nature of the side chains of the cages, namely the external decoration of the molecules that modulates their lipophilicity and potential interactions with the cell membrane. Our study paves the way towards using pH as a parameter to control the selectivity of cytotoxic ionophores as anti-cancer drugs.5 B) The selective recognition of tyrosine (Tyr) residues in peptides is an appealing approach to inhibit their phosphorylation mediated by tyrosine kinases (TKs). Here we describe pseudopeptidic cages that efficiently protect the substrates from the action of the Src TK enzyme, precluding the corresponding Tyr phosphorylation. The most efficient cage inhibitors strongly bind the peptide substrates as shown by fluorescence emission titrations, with a very good correlation between the binding constants and the inhibitory potency. Structural insights and additional control experiments further support the proposed mechanism by the selective supramolecular protection of the substrates. Moreover, the approach also works in a completely different kinase-substrate system. These results illustrate the potential of supramolecular complexes for the efficient and selective modulation of TK signaling.6 1 E. Faggi, Y. Pérez, S. V Luis and I. Alfonso, Supporting Information for : Supramolecular Protection from the Enzymatic Tyrosine Phosphorylation in a Polypeptide, 2016. 2 A. Moure, S. V. Luis and I. Alfonso, Chem. - A Eur. J., 2012, 18, 5496–5500. 3 E. Faggi, A. Moure, M. Bolte, C. Vicent, S. V. Luis and I. Alfonso, J. Org. Chem., 2014, 79, 4590–4601. 4 B. A. Webb, M. Chimenti, M. P. Jacobson and D. L. Barber, Nat. Rev. Cancer, 2011, 11, 671–677. 5 L. Tapia, Y. Pérez, M. Bolte, J. Casas, J. Solà, R. Quesada and I. Alfonso, Angew. Chemie - Int. Ed., 2019, 58, 12465–12468. 6 L. Tapia, N. Solozabal, J. Solà, Y. Pérez, W. T. Miller and I. Alfonso, Chem. – A Eur. J., 2021, 27, 9462.

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[spa] Este proyecto de tesis se centra en el diseño y estudio de jaulas pseudopeptídicas con capacidad para encapsular biomoléculas y de cómo modular su actividad manteniendo la cavidad de unión con el huésped y modificando grupos exteriores de la jaula. .1–3 La tesis se divide en dos bloques: A) Los microentornos ácidos son una característica común en los tumores sólidos.4 Inspirados en esta singularidad, hemos diseñado una familia de anionóforos con forma de jaula y una actividad dependiente del pH. Estos compuestos se unen de manera eficiente al Cl- y son capaces de transportarlo a través de membranas celulares mejorando su actividad a pH ligeramente ácido. Estudios de RMN en micelas de DPC demuestran la habilidad de estos compuestos para unirse a Cl- en la fase lipídica. Además, tanto la afinidad como la velocidad e intercambio de Cl- con la fase acuosa mejoran al reducir el pH. Este comportamiento induce una citotoxicidad en células de adenocarcinoma más elevada condiciones de pH que simulan las que nos encontraríamos en un tumor sólido. Además, todas estas propiedades son modulables cambiando la naturaleza de la cadena lateral de las jaulas que influyen en la lipofilia y las potenciales interacciones con la membrana celular. Éste trabajo sientan las bases para el uso del pH como parámetro para controlar la selectividad de ionóforos como anticancerígenos. 5 B) La segunda aplicación explorada es el reconocimiento selectivo de tirosinas en péptidos y la inhibición de la fosforilación por parte de tyrosin kinasas. Para ello hemos usado otra familia de jaulas pseudopeptídicas capaces de complejar tirosinas e inhibir de forma selectiva la actividad de Src. La jaula más eficiente compleja los substratos con una muy buena correlación entre las constantes de asociación jaula-sustrato y la capacidad de inhibición. Detalles estructurales y experimentos control apoyan el mecanismo propuesto centrado en la protección selectiva del sustrato mediante su encapsulación. Los resultados muestran el potencial de los complejos supramoleculares para la modulación selectiva de quinasas. .6   1 E. Faggi, Y. Pérez, S. V Luis and I. Alfonso, Supporting Information for : Supramolecular Protection from the Enzymatic Tyrosine Phosphorylation in a Polypeptide, 2016. 2 A. Moure, S. V. Luis and I. Alfonso, Chem. - A Eur. J., 2012, 18, 5496–5500. 3 E. Faggi, A. Moure, M. Bolte, C. Vicent, S. V. Luis and I. Alfonso, J. Org. Chem., 2014, 79, 4590–4601. 4 B. A. Webb, M. Chimenti, M. P. Jacobson and D. L. Barber, Nat. Rev. Cancer, 2011, 11, 671–677. 5 L. Tapia, Y. Pérez, M. Bolte, J. Casas, J. Solà, R. Quesada and I. Alfonso, Angew. Chemie - Int. Ed., 2019, 58, 12465–12468. 6 L. Tapia, N. Solozabal, J. Solà, Y. Pérez, W. T. Miller and I. Alfonso, Chem. – A Eur. J., 2021, 27, 9462.

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Tesis Doctorals - Departament - Química Orgànica

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Pseudopeptic cages for biological applications