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Estudio de la composición alcaloídica de Narcissus broussonetii y de tres especies brasileñas del género Hippeastrum (Amaryllidaceae)

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Universitat de Barcelona. Departament de Productes Naturals, Biologia Vegetal i Edafologia

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[spa] La familia Amaryllidaceae es conocida por presentar un grupo específico de alcaloides isoquinolínicos, que suelen mostrar un amplio espectro de actividades biológicas. Tres especies del género Hippeastrum, nativo de Brasil, fueron seleccionadas para el estudio en la presente tesis: H. papilio, H. aulicum y H. calyptratum. A su vez, la especie africana Narcissus broussonetii fue elegida para completar el estudio de dicho género, investigación que el grupo de Productos Naturales de esta Universidad viene realizando desde inicio de los años 80. Hippeastrum papilio sintetiza el alcaloide galantamina en cantidades notables además del nuevo compuesto 11beta-hidroxigalantamina. Dicho compuesto es similar al conocido alcaloide habrantina. Utilizando técnicas de RMN se pudo caracterizar correctamente la orientación beta del hidroxilo en el compuesto hallado en H. papilio y, a su vez, se ha confirmado que habrantina es, concretamente, la 11alfa-hidroxigalantamina. Además, 11 beta-hidroxigalantamina presentó una notable actividad inhibidora del enzima aceticolinesterasa (IC50 14.5 ± 0.33 milimicras), aunque inferior a galantamina (1.18 ± 0.07 milimicras). Un total de siete compuestos fueron identificados en esta especie. De Narcissus broussonetii se identificaron 23 compuestos. Se reporta por vez primera los compuestos dinitrogenados obliquina, plicamina y secoplicamina en el género Narcissus. Por tratarse de bases que presentan dos átomos de nitrógeno en su estructura, se planteó estudiar su fragmentación de masas por HPLC-ESI-MS/MS. Se ha demostrado que obliquina y plicamina presentan una manera similar de fragmentarse, diferente a secoplicamina. Mediante derivatización y GC-MS se ha confirmado no solo que tazetina es un artefacto originado en el proceso de extracción a partir del compuesto natural pretazetina, sino que tazetina, como tal, no está presente en la planta. Además se reporta la fragmentación de masas de dichos alcaloides derivatizados a través de técnica de GC-MS/MS. Para finalizar, se identificaron 23 alcaloides de Hippeastrum aulicum y H. calyptratum, siendo 13 de ellos compartidos en ambas especies. Se ha identificado por vez primera el esqueleto tipo crinina en el género Hippeastrum a través de la caracterización completa de los alcaloides aulicina y 3-O-metil-epimacowina utilizando técnicas de CD y difractometría de rayos-X, dato de valor quimiotaxonómico. Además se reportan por vez primera los aislamientos de las bases 7-metoxi-O-metillicorenina y 11-oxohemantamina, aparte de completarse los datos espectroscópicos de los alcaloides nerinina y albomaculina.

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[eng] Plants of the Amaryllidaceae family are a well-known source of tetrahydroisoquinoline alkaloids. These bases have demonstrated a wide-range of biological activities including antiviral, antitumoral, antiparasitic, psychopharmacological, acetylcholinesterase inhibitory, among others. The Brazilian species Hippeastrum papilio, H. aulicum and H. calyptratum along with the African species Narcissus broussonetii were studied in the present Thesis. From H. papilio, an epimer of the previous isolated alkaloid habranthine, 11alpha-hydroxygalanthamine, were isolated and identified using NMR techniques. Furthermore, the 11beta-hydroxygalanthamine showed an important in vitro acetylcholinesterase inhibitory activity (IC50 14.5 ± 0.33 miliM). Additionally, Hippeastrum papilio yielded substantial quantities of galanthamine. Applying the GC-MS technique and an in-home mass fragmentation database, twenty-three alkaloids were identified including the very rare dinitrogenous alkaloids obliquine, plicamine and secoplicamine were identified in Narcissus broussonetii. Using LC-ESI-LTQ-Orbitrap-MS, these dinitrogenous compounds showed a similar fragmentation profile for obliquine and plicamine but different for secoplicamine. Pretazettine, a potent cytotoxic alkaloid, was also isolated from N. broussonetii although its identification by GC-MS was only possible by a BSTFA-derivatization. The silylated crude methanolic extract only showed the presence of pretazettine-TMS, confirming that tazettine is formed after the alkaloid extraction. As a part of ongoing project in MS of Amaryllidaceae alkaloids, the silylated tazettine and pretazettine were studied by GC-MS/MS differing in their fragmentation routes. Finally, the EtOAc extract of N. broussonetii showed a notable in vitro activity against Trypanosoma cruzi with an IC50 value of 1.77 µg/ml. Regarding Hippeastrum aulicum and H. calyptratum, the phytochemical procedure guided by GC-MS allowed the identification of two crinine-type alkaloids aulicine and 3-O-methyl-epimacowine, respectively. In addition, a further two new alkaloids 11-oxohaemanthamine (3) and 7-methoxy-O-methyllycorenine (4) were both isolated from H. aulicum. Furthermore, complete NMR spectroscopic data are provided for the homolycorine analogues nerinine (5) and albomaculine (6). Absolute stereochemistry of the 5,10b-ethano bridge in the crinine variants was arrived at by circular dichroism and X-ray crystallographic analysis, affording the first direct evidence for the presence of crinine-type alkaloids in the genus Hippeastrum.

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Tesis Doctorals - Departament - Productes Naturals, Biologia Vegetal i Edafologia

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Estudio de la composición alcaloídica de Narcissus broussonetii y de tres especies brasileñas del género Hippeastrum (Amaryllidaceae)