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Unraveling potential disease modifiers of myotonic dystrophy type 1

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Universitat de Barcelona. Facultat de Medicina i Ciències de la Salut

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[spa] La distrofia miotónica tipo 1 (DM1) es un trastorno multisistémico, progresivo y no 
tratable con una expansión CTG en el gen DMPK que es la base de la patología. La 
compleja naturaleza multisistémica de la DM1 no puede explicarse únicamente por 
dicha expansión y la identificación de otros modificadores de la enfermedad es clave 
para comprender la patología completa de la DM1. Por lo tanto, el objetivo principal de 
este proyecto de doctorado ha sido investigar los posibles modificadores de la 
enfermedad y estudiar su relación con el fenotipo clínico de la DM1. Concretamente, la 
Tesis se ha centrado en el estudio de cinco modificadores potenciales de la 
enfermedad a nivel genético (repeticiones con variantes), transcripcional (transcripción 
antisentido), proteico (RAN translation), epigenético (metilación del ADN) y de ARNs 
no codificantes (miRNAs).

Durante mucho tiempo se pensó que la expansión de CTGs era una secuencia 
ininterrumpida, pero evidencias crecientes mostraron la existencia de variaciones 
dentro de las repeticiones CTG, aunque su influencia en la patología DM1 aún no está 
clara. Para dilucidar la relación de estas variantes con el fenotipo clínico de DM1, se 
examinó una cohorte española de 49 pacientes con DM1, donde se identificó una 
familia portadora de patrones complejos de repeticiones variantes de CCG. Los 
estudios clínicos mostraron que estos individuos portadores de variantes repetidas 
presentaron características clínicas atípicas, lo que dificultaba el diagnóstico de DM1, 
manifestaron la enfermedad a una edad tardía, pero con síntomas clínicos más graves, 
relacionada con el envejecimiento.

Otro modificador potencial de la enfermedad es el mecanismo de transcripción 
bidireccional, en el que la transcripción se produce tanto en dirección sentido como 
antisentido (AS) en el locus del gen. Además, se ha descubierto que la traducción no 
ATG (RAN) asociada a la repetición, que se origina en la cadena antisentido, produce 
proteínas de poliglutamina potencialmente tóxicas. Para estudiar la influencia de la 
transcripción de DM1-AS y la traducción de RAN en la patología de DM1, analizamos 
tres cultivos celulares primarios de diez pacientes con DM1. En conjunto, los pacientes 
con DM1 tenían niveles más bajos de tránscritos de DM1-AS en comparación con los 
controles, que se presentaban como un grupo heterogéneo con y sin la inclusión de la 
repetición expandida. La traducción no ATG (RAN translation) no estaba presente en 
las células DM1 derivadas de pacientes, o en cantidades tan bajas que las técnicas 
actuales no pudieron detectar su presencia.

Para investigar la contribución de la epigenética a la complejidad de DM1, 
comparamos los perfiles de metilación del ADN en las cuatro islas CpG (CpGi 374, 
dividida en CTCF1 y CTCF2; CpGi 36; CpGi 43; CpGi 74) que residen en el locus DMPK 
en distintos tejidos DM1 y en células derivadas de pacientes con distintos fenotipos 
clínicos. Nuestros resultados mostraron un gradiente de hipermetilación del ADN en la 
región CTCF1 en muestras de sangre con una edad de inicio decreciente y la 
hipermetilación de CTCF1 se correlacionó con la gravedad de la enfermedad y el 
tamaño de expansión de CTG. Los casos hipermetilados mostraron una mayor 
probabilidad de transmisión materna y la hipermetilación de CTCF1 en el progenitor se 
asoció con una contracción de la expansión de CTG tras la transmisión generacional. 

Además, las células derivadas de pacientes DM1 conservaron los patrones de 
metilación observados en los tejidos. Finalmente, nuestros resultados mostraron un 
patrón epigenético específico del músculo DM1, con una pérdida de metilación en CpGi 
43, una región que contiene un promotor DMPK alternativo, acompañada de una 
hipermetilación de la región CTCF1 en muestras musculares.

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Tesis Doctorals - Facultat - Medicina i Ciències de la Salut

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Unraveling potential disease modifiers of myotonic dystrophy type 1