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Computational modelling to study medium effect over molecules and biopolymers of interest in biomedicine

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Universitat de Barcelona. Facultat de Química

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[eng] Computational simulation technologies facilitate the resolution of complex biomedical problems by helping researchers predict what will happen in a natural system in response to various external conditions. The main objective of this thesis project was to analyze, through computational modelling, the eﬀect of the environment on molecules and biopolymers of interest in biomedicine. The ﬁrst objective was to analyze the resistance to denaturation of the macromolecular structure of Helicobacter pylori urease at acidic pHs. The second objective was focused on analyzing the structural stability of the main protease of SARS-CoV-2 at low pHs and the binding to the drug PF-00835231. The third objective was to analyze the aﬃnity of SARS-CoV-2 Spike-S1 variants to ACE2, considering ﬁve pHs. The fourth objective was to analyze the congregation of phenylalanine monomers at physiological temperature. The last objective was to analyze sodium citrate on diﬀerent concentrations of the solvents diethylene glycol and ethylene glycol.

The computational methodology used in this thesis work used the Semi-Grand-Canonical Monte Carlo procedure to assign the charge state for each residue of the proposed macromolecules according to the individual pka obtained by the PROPKA program. It was adapted from a homemade computer program capable of predicting the protonation states of titratable protein residues under diﬀerent pH conditions. The new adaptation can be found at the link hWps://github.com/smadurga/Protein-Protonation. Subsequently, atomistic simulations of all atoms with explicit solvent were applied for all the proposed systems. Finally, the binding free energy was calculated by MM/GBSA for the systems of ﬁve variants of Spike-S1 versus ACE2.

The results of the Spike-S1 – ACE2 variants at diﬀerent pHs demonstrated that mutations located in the Spike-S1 binding areas contribute to beWer binding to ACE2. The omicron variant has mutations that allow its binding to ACE2 at acidic and alkaline pHs. The results of molecular dynamics simulations of phenylalanine monomers at physiological temperature helped us understand the self-assembly of phenylalanine mediated by non- covalent interactions such as hydrogen bonds and pi-pi bonds between aromatic rings.

The study of citrate showed that it maintained a gauche+ or gauche- orientation in the proposed solvents, while the dispersion of sodium ions was around the citrate, occupying an orientation close to its central carboxylate anion. In parallel, more hydrogen bonds were observed between citrate and pure diethylene glycol than pure ethylene glycol. Citrate has a high dipole moment when combined with pure diethylene glycol, where numerous hydrogen bond connections between both molecules cause this signiﬁcant dipole moment.

In conclusion, computational tools are very useful for understanding diﬀerent biological environments where new insights were achieved on the behaviour of molecules and biopolymers of importance in biomedicine

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[spa] Las tecnologías de la simulación computacional facilitan la resolución de problemas complejos de la biomedicina al ayudar a los investigadores a predecir lo qué sucederá en un sistema natural en respuesta a diversas condiciones externas. Este proyecto de tesis tuvo como objetivo principal analizar por modelamiento computacional el efecto del medio sobre moléculas y biopolímeros de interés en biomedicina. El primer objetivo fue analizar la resistencia a la desnaturalización de la estructura macromolecular de la ureasa de Helicobacter pylori a pHs ácidos. El segundo objetivo estuvo enfocado en analizar la estabilidad estructural de la proteasa principal de SARS-CoV-2 a pHs bajos y la unión al fármaco PF-00835231. El tercer objetivo fue analizar la afinidad de variantes de la Spike-S1 de SARS-CoV-2 a ACE2 teniendo en cuenta cinco pHs. El cuarto objetivo fue analizar la congregación de monómeros de fenilalanina a temperatura fisiológica. El último objetivo fue analizar el citrato de sodio sobre diferentes concentraciones de los disolventes dietilenglicol y etilenglicol.

La metodología computacional utilizada en este trabajo de tesis fue usar el procedimiento Semi- Grand-Canonical Monte Carlo para asignar el estado de carga para cada residuo de las macromoléculas propuestas según el pka individual obtenido por programa PROPKA. Se adaptó a partir de un programa informático casero capaz de predecir los estados de protonación de residuos titulables de proteínas en diferentes condiciones de pH. La nueva adaptación se puede encontrar en el enlace https://github.com/smadurga/Protein-Protonation. Posteriormente, se aplicaron simulaciones atomísticas de todos los átomos con solvente explicito para todos los sistemas propuestos y finalmente se calculó la energía libre de unión por MM/GBSA para los sistemas de cinco variantes de la Spike-S1 frente al ACE2.

Los resultados de la ureasa de Helicobacter pylori a diferentes pHs teniendo en cuenta la carga fija del centro activo y su coordinación con los iones de níquel demostraron una alta estabilidad estructural de la ureasa a pHs ácidos. Por otro lado, se observó que los doce sitios activos de la ureasa están cubiertos por regiones móviles que actúan como aletas las cuales aumentan su movilidad a pH ácidos. Los resultados para la proteasa principal de SARS-CoV-2 analizada a diferentes pHs demostró que los residuos del sitio activo y los residuos que permiten la dimerización de la enzima no se vieron afectados por los cambios de pH. Sin embargo, los residuos de unión al sustrato de la proteasa principal se alteraron a pH bajos, lo que permitió el aumento del volumen del centro activo. El análisis de las interacciones la proteasa principal y el fármaco de Pfizer PF-00835231 muestra una excelente afinidad a diferentes pH.

Los resultados de las variantes de Spike-S1 – ACE2 a diferentes pHs demostró que las mutaciones localizadas en las zonas de unión de la Spike-S1 contribuyen con una mejor unión al ACE2. Donde, la variante omicron posee mutaciones que permite su unión al ACE2 a pHs ácidos y alcalinos. Los resultados de las simulaciones de dinámica molecular de los monómeros de fenilalanina a temperatura fisiológica nos ayudaron a comprender el autoensamblaje de la fenilalanina mediada por interacciones no covalentes como puentes de hidrogeno y enlaces pi- pi entre los anillos aromáticos.

Los resultados del estudio del citrato, nos mostró que mantuvo una orientación gauche+ o gauche- en los disolventes propuestos, mientras que la dispersión de los iones de sodio estuvo alrededor del citrato ocupando una orientación cercana a su anión carboxilato central. Paralelamente, se observaron más enlaces de hidrógeno entre el citrato con dietilenglicol puro que con el etilenglicol puro. El citrato tiene un momento dipolar alto cuando se combina con dietilenglicol puro, donde numerosas conexiones de enlaces de hidrógeno entre ambas moléculas causan este momento dipolar significativo.

En conclusión, podemos ver que el uso de las herramientas computacionales es de gran utilidad para lograr comprender diferentes ambientes biológicos donde se lograron nuevos alcances sobre el comportamiento de moléculas y biopolímeros de importancia en biomedicina.

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(c) Barazorda Ccahuana, Haruna Luz, 2023

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Computational modelling to study medium effect over molecules and biopolymers of interest in biomedicine