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Estudios sintéticos sobre la reacción de Povarov, nuevos sustratos y aplicaciones

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Universitat de Barcelona. Departament de Farmacologia i Química Terapèutica

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[spa]  La presente tesis doctoral se centra principalmente, en aumentar la variabilidad del componente olefínico presente en la reacción multicomponente de Povarov y procesos relacionados, así como en explorar la posible actividad como inhibidores de AChE de los productos de oxidación de los aductos Povarov. 

Dentro de este trabajo, se estudió la reactividad de un variado grupo de lactamas insaturadas. En este grupo se varió la sustitución sobre el nitrógeno, la posición del doble enlace (endo- o exo- cíclico) y el tamaño del ciclo (5, 6 y 7). De este modo se obtuvieron las correspondientes tetrahidroquinolinas, producto de la reacción de Povarov, con un patrón de sustitución interesante. De los aductos obtenidos se sintetizaron las quinolinas correspondientes a partir de una oxidación con DDQ. Este último proceso es de gran interés, ya que este tipo de compuestos son abundantes en productos naturales y bioactivos. 

De igual modo, se estudió la reactividad de olefinas heterocíclicas del tipo 1,3-tia-, -oxa-, -imidazolona, obteniendo satisfactoriamente las tetrahidroquinolinas Povarov. Con estas nuevas olefinas se pudo estudiar la regioselectividad de su ataque, observando que este se realiza de manera selectiva. Como consecuencia de esta observación se diseño la versión intramolecular de la reacción y de este modo invertir el ataque de las olefinas sintetizadas. De todos los aductos obtenidos se sintetizó las correspondientes quinolinas. 

Como se ha comentado anteriormente, las quinolinas son de gran importancia, así que se diseñó un nuevo método para su obtención a partir de los aductos Povarov. Para ello se analizaron un gran número de oxidantes, entre ellos se seleccionó el dióxido de manganeso de la casa comercial Wako, ya que fue el único con el que no se obtenían subproductos de reacción y un rendimiento aceptable. 

Seguidamente, en el grupo de investigación se descubrió una nueva reacción multicomponente de tipo Mannich-Ritter para obtener amidinas cíclicas. Dentro de este trabajo se estudiarón el rango de olefinas activadas validas para el proceso, observando que este componente es clave y condiciona el mecanismo de la reacción. 
Por último, se estudió la actividad de quinolinas sintetizadas a partir de los aductos Povarov obtenidos a partir de lactamas insaturadas y enaminas cíclicas, como inhibidores de la acetilcolinesterasa. El objetivo es inhibir la actividad que tiene la enzima como catalizador de la agregación del β-amiloide, uno de los responsables de la enfermedad de Alzheimer. Los resultados obtenidos son esperanzadores, ya que muestran una muy buena actividad para compuestos relativamente pequeños.

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[eng]  This thesis is focus on the variability of the activated olefin component on the Povarov multicomponent reaction and related processes. And, explore the possible activity as AChE inhibitors of the obtained oxidized derivatives. 

One of the aim of this work was to explore the reactivity of the unsaturated lactams and heterocycles as 1,3-thia-, -oxa-, -imidazolone as activated olefins in Povarov multicomponent reaction. Different types of unsaturated lactams were under study, varying the N substitution, the cycle size and the α-position substituent. All the combinations are successfully and the final tetrahydroquinoline was obtained with good yields except for the α-position replaced. In case of the 1,3-thia-, -oxa-, -imidazolone the desire product was obtain in regioselective manner and good yields. An intramolecular version of the reaction was design to inverse the regiochemistry of the process. Finally, all the Povarov adducts were oxidized in presence of DDQ to obtain the corresponded quinoline. 

Some problems can be observed in the oxidized process, so the next objective was to find a new methodology to this transformation. For this reason a large number of oxidants were studied and manganese dioxide was found as the best option for this transformation, better than DDQ. 

Following, a new Mannich-Ritter multicomponent reaction was discovered in the research group to obtain cyclic amidines. My work in this project was to study the scope of the activated olefins reactive in this new multicomponent reaction. The results showed that the reaction mechanism depends on the activated olefin was used, for this reason some computational studies were done trying to explain this behavior. 

Finally, some unsaturated lactams and enamides derivatives were evaluated as AChE inhibitors. The objective was to inhibit the β-amyloid aggregation which is one of the causes of Alzheimer disease.

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Tesis Doctorals - Departament - Farmacologia i Química Terapèutica

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Estudios sintéticos sobre la reacción de Povarov, nuevos sustratos y aplicaciones