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Estudio de terapias antígeno-específicas para la prevención de la diabetes tipo 1 en el ratón nod

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Universitat de Barcelona. Departament de Fisiologia i Immunologia

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a diabetes tipo 1 (DT1) es una patología autoinmunitaria causada por la destrucción de los islotes β pancreáticos encargados de la producción de insulina. Actualmente, no existe cura alguna para la enfermedad más allá de la administración de insulina exógena a los pacientes, lo cual no permite el control de los efectos nocivos provocados a largo plazo. Por este motivo resulta de relevancia el desarrollo de nuevas terapias que permitan la reversión o prevención de los mecanismos implicados en la dolencia. Dado el papel principal del sistema inmunitario en el avance de la DT1 su modulación resulta clave en el diseño de novedosos sistemas de tratamiento, en concreto, la modulación antígeno-específica de las poblaciones T responsables del ataque contra el páncreas se postula como aproximación terapéutica segura y efectiva. Más aún, la capacidad supresora de células T reguladoras las convierte en una diana celular ideal para el desarrollo de terapias capaces de recuperar la tolerancia inmunológica. En el presente trabajo se ha abordado la prevención de la DT1 desarrollada en el modelo murino espontáneo NOD a través de dos estrategias terapéuticas distintas. Ambas se encuentran centradas en la inmunomanipulación péptido-específica de la población autorreactiva T CD4+ 2.5mi+. En una primera aproximación, mediante la administración de tratamientos combinados de tetrámeros de pMHC y complejos de IL-2, se ha conseguido la expansión in vivo de células T reguladoras Foxp3+ antígeno-específicas, las cuales muestran un fenotipo altamente activado, demuestran una capacidad supresora incrementada y cuentan con una efectiva capacidad de migración a islote. La aplicación de los tratamientos combinados diseñados a hembras NOD jóvenes ha propiciado en ellas la prevención de la aparición de diabetes autoinmune prácticamente en un 100% de los animales estudiados. En segundo término, se ha planteado la modulación del conjunto T CD4+ 2.5mi+ a través de la administración de una vacuna de ADN péptido-específica denominada pCMV-CTLA4-Fc-2.5mi. Dada la efectiva prevención de la DT1 inducida por la vacuna al aplicarla a hembras NOD jóvenes se continuó con el estudio del mecanismo celular implicado en el control autoinmune. Así, ha podido determinarse que pCMV-CTLA4-Fc-2.5mi es responsable del incremento selectivo de una población T CD4+ 2.5mi+ Foxp3- con propiedades supresoras in vitro y con capacidad de secreción de la citocina antiinflamatoria IL-10. Asimismo, el plásmido induce también la activación específica de linfocitos T CD4+ 2.5mi+ Foxp3+, promoviendo en ellos el aumento de su función inhibidora. Ambas poblaciones, activadas y/o expandidas, podrían ser las mediadoras del freno del ataque autoinmune centrado en páncreas. En conjunto, los resultados obtenidos a lo largo del estudio aportan nuevos conocimientos que podrían ser de utilidad en el desarrollo y optimización de terapias antígeno-dirigidas contra la DT1. Hemos podido demostrar que la modificación de una pequeña población T autorreactiva, mediante dos mecanismos de acción distintos, puede resultar efectiva para el control autoinmune de respuestas Th1 órgano-específicas evitándose con ello la manipulación general del sistema inmunitario, cuyo completo funcionamiento es esencial para la protección del individuo contra desafíos externos mediados por patógenos.

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Type 1 diabetes (T1D) is an autoimmune disorder caused by the selective destruction of insulin-producing islet β cells in the pancreas. Currently, no cure capable to revert or prevent the deleterious effects of the disease is available. Therefore there is a compelling need to identify new therapies that may safely restore the immune tolerance against pancreas. Due to their key role in the development of T1D, the modulation of antigen-specific T cell populations responsible for the autoimmune attack of islets may represent an interesting approach for the design of novel therapeutic strategies against diabetes. In fact, the unique suppressive capacity of regulatory T cells makes them an ideal target for the development of treatments designed to reestablish immunological tolerance against self. The main goal of this study was to generate an antigen-specific immunotherapy to avoid pancreatic damage based on the modulation of the autoreactive T CD4+ 2.5mi+ population in NOD mice, a murine model used in T1D research. We have addressed the prevention of the autoimmune disease through two different therapeutic strategies. Firstly, by the administration of combined treatments of pMHC tetramers and IL-2 complexes we achieved a vast in vivo expansion of a Foxp3+ 2.5mi+Treg cell population which prevented autoimmune diabetes in NOD females that received the combined treatment. Secondly, we have engineered a novel antigen-specific DNA vaccine named pCMV-CTLA4-Fc-2.5mi which also effectively prevented diabetes in NOD mice. The vaccine mediates its therapeutic effect through the expansion and/or activation of two different autoreactive Treg cell populations: T CD4+ Foxp3+ 2.5mi+, which exhibits a potent suppressive phenotype in vitro, and T CD4+ Foxp3- 2.5mi+ which also exerts enhanced anti-inflammatory properties. Overall, the results obtained throughout our study provide new insights that could be useful for the development and optimization of antigen-targeted therapies against T1D. We have shown that the alteration of a single autoreactive T cell population via two different ways may be effective in the control of organ-specific autoimmune damage without systemic interventions that mediate general immune suppression.

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Tesis Doctorals - Departament - Fisiologia i Immunologia

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Estudio de terapias antígeno-específicas para la prevención de la diabetes tipo 1 en el ratón nod