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Coagulation candidates and metastasis in renal cell carcinoma: mechanisms and therapeutic applications

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Universitat de Barcelona. Facultat de Medicina i Ciències de la Salut

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[spa] A día de hoy, el cáncer es la segunda causa de mortalidad en el ser humano y la 
mayoría de las muertes son producidas por la metástasis. Aunque se han postulado 
varias hipótesis para explicar su progresión, aún no se han encontrado mecanismos 
sólidos ni dianas válidas. El carcinoma renal de célula clara (CRcc) es el más frecuente 
de los carcinomas renales ya que representa más del 90% de todas las neoplasias 
renales en adultos de ambos sexos. 

En este estudio, abordamos este problema con un modelo murino de xenoinjerto (Ren PDOX) desarrollado a partir de una biopsia humana de un paciente que desarrolló un 
CRcc con una metástasis ganglionar. El primer ratón implantado generó 
espontáneamente una metástasis en el pulmón. La perpetuación de los tumores 
metastásicos y primarios en diferentes ratones nos llevó a la generación de dos 
modelos de ratón con tumores con diferencias en su potencial metastásico. Estudios 
previos de nuestro grupo secuenciaron las variantes de con bajo y alto nivel 
metastático de este modelo PDOX, tanto a nivel de ADN como de ARN para encontrar 
marcadores y dianas terapéuticas relacionadas con la metástasis. Uno de los 
candidatos más prometedores fue el Receptor de la Trombina (F2R), un receptor 
implicado en la vía de la coagulación que está altamente sobreexpresado en los 
tumores metastásicos de este modelo. Mediante validaciones in vitro y in vivo, el 
objetivo de esta tesis es encontrar la relación entre el F2R y el potencial metastásico. 
Hemos validado la posible implicación de F2R en la agresividad del tumor primario sin 
afectar a su crecimiento (proliferación). Además, se ha evaluado una interesante 
interacción entre F2R y diferentes integrinas. Por otro lado, hemos descrito un posible 
papel de F2R en los últimos pasos de la cascada metastásica. A pesar de tener una 
sobreexpresión de muchos genes de la vía de la coagulación, no se encontró ninguna 
alteración de la homeostasis sanguínea en nuestros modelos, lo que sugiere que los 
factores de coagulación están implicados en la malignización tumoral sin afectación de 
la coagulación sanguínea. Por otro lado, la validación clínica demostró que la 
sobreexpresión de los genes relacionados con la coagulación y los interactores F2R
están relacionados con un mal pronóstico de los pacientes con CRcc. 
En resumen, este estudio abre nuevas perspectivas sobre las vías implicadas en la 
metástasis, y junto con los mecanismos de invasión y resistencia a las terapias 
actuales podría permitir establecer nuevas terapias para tratar la metástasis.

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Tesis Doctorals - Facultat - Medicina i Ciències de la Salut

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Coagulation candidates and metastasis in renal cell carcinoma: mechanisms and therapeutic applications