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Study of metabolic adaptations in neurological disease in the search of new therapeutical strategies

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Universitat de Barcelona. Facultat de Farmàcia i Ciències de l'Alimentació

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[eng] Neurodegenerative diseases, such as Huntington’s disease (HD) and Alzheimer’s disease (AD), are characterized by progressive neuronal dysfunction and complex molecular alterations, among which metabolic dysregulation plays a central role in their pathogenesis. Although HD is a monogenic disorder caused by CAG trinucleotide repeat expansion in exon 1 of the huntingtin (HTT) gene, its downstream metabolic consequences remain unclear. In contrast, AD has a multifactorial etiology, and metabolic alterations are increasingly recognized as key contributors to its progression. Despite advances in metabolomics, there is a critical need for deeper mechanistic insights and improved analytical strategies to identify robust metabolic signatures and potential therapeutic targets for both diseases.
This thesis addresses the challenging metabolic framework through two complementary objectives. First, it aims to identify and visualize metabolomic signatures in Alzheimer’s disease using machine learning, applying Generative Topographic Mapping (GTM) to large-scale targeted metabolomic datasets from human biofluids and brain tissue. The goal of this study was to discover robust biomarkers and gain insights into disease-associated metabolic disruptions. Second, it seeks to characterize metabolic alterations in a cellular model of Huntington’s disease by integrating targeted metabolomics, transcriptomics, and functional bioenergetic profiling to identify genotype-specific metabolic vulnerabilities and reconstruct a genome-scale metabolic model (GSMM) of HD.
In the first chapter, a novel multidimensional metabolomics analysis was performed using data from the Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative (ADNI) and the AD Knowledge Portal. GTM, an unsupervised fuzzy logic-based dimensionality reduction technique, was applied to visualize the metabolomic landscape of AD. The dataset included the concentration levels of 182 metabolites per patient, and a metabolite selection procedure was implemented to identify the minimal set of relevant compounds capable of capturing AD-specific signatures. The resulting GTM maps revealed a relatively clear separation between patients with AD and cognitively normal (CN) individuals, comparable to the performance of supervised machine learning models, such as Support Vector Machines (SVM), but with enhanced interpretability.
The key metabolites identified were glutamate, glutamine, arginine, ornithine, putrescine, spermidine, histidine, histamine, asparagine, aspartate, lysine, valine, phenylalanine, tryptophan, and serotonin. These compounds are involved in neurotransmitter cycling, energy metabolism, and polyamine regulation, suggesting that dysregulation contributes to the pathophysiology of AD. This study also highlighted significant inter-individual variability, known as the “singleton problem”, which limits the generalizability of the biomarker findings. The differences between the cross-validation and full dataset performance further underscore the need for larger, longitudinal, and multi-ethnic cohorts to validate metabolomic biomarkers. Nonetheless, the results support the potential of metabolomics and machine learning for the early diagnosis and patient stratification of AD.
The second chapter focuses on Huntington’s disease and presents a comprehensive multi-omics investigation of striatal-derived neuronal progenitor cells expressing mutant huntingtin (STHdh-Q111/Q111) compared to wild-type control (STHdh-Q7/Q7) cells. This approach integrates extracellular flux measurements (OCR and ECAR), targeted metabolomics, transcriptomic analysis, and GSMM reconstruction to define the metabolic phenotype associated with mutant huntingtin expression. This study revealed marked metabolic reprogramming in mutant cells, characterized by impaired mitochondrial respiratory function, enhanced glycolytic flux, and activation of the hexosamine biosynthetic pathway. These changes indicate altered carbon flux and stress adaptation mechanisms.
Disruptions in amino acid, polyamine, and lipid metabolism were also observed, with altered levels of glutamine, arginine, ornithine, putrescine, and spermidine. Transcriptomic data confirmed the dysregulation of genes involved in redox balance, lipid biosynthesis, and energy homeostasis. GSMM analysis identified subsystem-specific vulnerabilities, supporting a model in which mutant huntingtin triggers metabolic perturbations that compromise the cellular homeostasis. These findings provide a detailed cellular metabolic landscape of HD and identify key metabolic vulnerabilities that may inform future therapeutic strategies targeting energy homeostasis and metabolic resilience in HD.
The conclusions of this thesis reinforce the central role of metabolism in neurodegenerative diseases and demonstrate the value of combining experimental and computational approaches to study metabolism. In AD, GTM-based analysis has enabled the identification of robust metabolic signatures and provided a framework for biomarker discovery, while highlighting the need for methodological rigor and cohort diversity. In HD, multi-omics integration has revealed coordinated metabolic reprogramming underlying bioenergetic deficits and identified actionable metabolic nodes for therapeutic intervention.
Together, these findings contribute to a deeper mechanistic understanding of neurodegeneration and support the development of metabolism-based diagnostic and therapeutic strategies for neurodegenerative diseases. The integration of machine learning with metabolomics and systems biology offers promising avenues for future research and clinical translation in the field of neurodegenerative diseases.

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[cat] Les malalties neurodegeneratives com la malaltia de Huntington (HD) i la malaltia d’Alzheimer (AD) es caracteritzen per una disfunció neuronal progressiva i per alteracions moleculars complexes, entre les quals destaca la desregulació metabòlica. Mentre que la HD és un trastorn monogènic causat per una expansió de repeticions CAG en el gen huntingtin, les seves conseqüències metabòliques a nivell cel·lular encara no s’entenen completament. En canvi, l’AD presenta una etiologia multifactorial, on les alteracions metabòliques són cada cop més reconegudes com a factors clau en la progressió de la malaltia. Malgrat els avenços en metabolòmica, existeix una necessitat crítica d’aprofundir en el coneixement mecanístic i de millorar les estratègies analítiques per identificar signatures metabòliques robustes i possibles dianes terapèutiques en ambdues malalties.
Aquesta tesi aborda aquest complex marc metabòlic mitjançant dos objectius complementaris. El primer consisteix a identificar i visualitzar signatures metabolòmiques en la malaltia d’Alzheimer mitjançant tècniques d’aprenentatge automàtic, aplicant el mètode Generative Topographic Mapping (GTM) a conjunts de dades metabolòmiques dirigides a gran escala obtingudes de biofluids i teixit cerebral humà. L’objectiu és descobrir biomarcadors robustos i obtenir una comprensió més profunda de les alteracions metabòliques associades a la malaltia. El segon objectiu se centra en caracteritzar les alteracions metabòliques en un model cel·lular de la malaltia de Huntington, integrant dades de metabolòmica dirigida, transcriptòmica i perfils bioenergètics funcionals per identificar vulnerabilitats metabòliques específiques del genotip i reconstruir un model metabòlic a escala genòmica (GSMM) de la HD.
En el primer capítol de resultats, es va dur a terme una anàlisi metabolòmica multidimensional innovadora utilitzant dades de l’Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative (ADNI) i del AD Knowledge Portal. Es va aplicar GTM, una tècnica no supervisada basada en lògica difusa per a la reducció dimensional, per visualitzar el paisatge metabolòmic de l’AD. El conjunt de dades incloïa concentracions  de  182  metabòlits  per  pacient,  i  es  va  desenvolupar  un procediment de selecció de metabòlits per identificar el conjunt mínim de compostos rellevants capaç de capturar signatures específiques de la malaltia. Els mapes resultants de GTM van mostrar una separació clara entre pacients amb AD i individus cognitivamente normals (CN), comparable al rendiment de models supervisats com les Support Vector Machines (SVM), però amb una interpretabilitat superior.
Els metabòlits clau identificats inclouen glutamat, glutamina, arginina, ornitina, putrescina, espermidina, histidina, histamina, asparagina, aspartat, lisina, valina, fenilalanina, triptòfan i serotonina. Aquests compostos estan implicats en el cicle dels neurotransmissors, el metabolisme energètic i la regulació de les poliamines, suggerint que la seva desregulació contribueix a la fisiopatologia de l’AD. L’estudi també va posar de manifest una variabilitat interindividual significativa, coneguda com el “problema del singleton”, que limita la generalització dels biomarcadors identificats. Les diferències entre la validació creuada i el rendiment sobre el conjunt complet de dades subratllen la necessitat de cohorts més grans, longitudinals i multiètnics per validar els biomarcadors metabolòmics. Tot i així, els resultats donen suport al potencial de la metabolòmica i l’aprenentatge automàtic per al diagnòstic precoç i l’estratificació de pacients amb AD.
El segon capítol de resultats se centra en la malaltia de Huntington i presenta una investigació multi-òmiques exhaustiva de cèl·lules neuronals estriatals que expressen huntingtin mutat (STHdh-Q111/Q111) en comparació amb els controls salvatges (STHdh-Q7/Q7). Aquesta aproximació va integrar mesures de flux extracel·lular (OCR i ECAR), perfils de metabolòmica dirigida, anàlisi transcriptòmica i reconstrucció de models metabòlics a escala genòmica per definir el fenotip metabòlic associat a l’expressió del huntingtin mutat. L’estudi va revelar una reprogramació metabòlica marcada en les cèl·lules mutants, caracteritzada per una funció respiratòria mitocondrial deteriorada, un augment del flux glucolític i l’activació de la via biosintètica de la hexosamina. Aquests canvis indiquen una alteració en el flux de carboni i mecanismes d’adaptació a l’estrès.
 
També es van observar alteracions en el metabolisme dels aminoàcids, les poliamines i els lípids, amb nivells modificats de glutamina, arginina, ornitina, putrescina i espermidina. Les dades transcriptòmiques van confirmar la desregulació de gens implicats en l’equilibri redox, la biosíntesi lipídica i l’homeòstasi energètica. L’anàlisi GSMM va identificar vulnerabilitats específiques en subsistemes metabòlics, donant suport a un model en què l’expressió del huntingtin mutat desencadena pertorbacions metabòliques que comprometen l’homeòstasi cel·lular. Aquests resultats proporcionen un paisatge metabòlic cel·lular detallat de la HD i identifiquen nodes metabòlics clau que podrien ser objectius terapèutics en el futur.
Les conclusions d’aquesta tesi reforcen el paper central del metabolisme en les malalties neurodegeneratives i demostren el valor de combinar aproximacions experimentals i computacionals. En l’AD, l’anàlisi basada en GTM va permetre identificar signatures metabòliques robustes i va oferir un marc per al descobriment de biomarcadors, tot destacant la importància del rigor metodològic i la diversitat de cohorts. En la HD, la integració multi-òmica va revelar una reprogramació metabòlica coordinada que sustenta els dèficits bioenergètics i va identificar nodes metabòlics accionables per a la intervenció terapèutica.
En conjunt, aquests resultats contribueixen a una comprensió mecanística més profunda de la neurodegeneració i donen suport al desenvolupament d’estratègies diagnòstiques i terapèutiques basades en el metabolisme. La integració de l’aprenentatge automàtic amb la metabolòmica i la biologia de sistemes ofereix vies prometedores per a la recerca futura i la translació clínica en el camp de les malalties neurodegeneratives.

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[fra] Les maladies neurodégénératives, telles que la maladie de Huntington (MH) et la maladie d'Alzheimer (MA), se caractérisent par un dysfonctionnement neuronal progressif et des altérations moléculaires complexes, parmi lesquelles le dérèglement métabolique joue un rôle central. Alors que la MH est une maladie monogénique causée par l'expansion de la répétition du trinucléotide CAG dans l'exon 1 du gène huntingtine (HTT), ses conséquences métaboliques en aval restent floues. En revanche, la MA a une étiologie multifactorielle, et les altérations métaboliques sont de plus en plus reconnues comme des facteurs clés contribuant à la progression de la maladie. Malgré les progrès réalisés dans le domaine de la métabolomique, il est essentiel d'approfondir les connaissances mécanistiques et d'améliorer les stratégies analytiques afin d'identifier des signatures métaboliques robustes et des cibles thérapeutiques potentielles pour ces deux maladies.
Cette thèse aborde le cadre métabolique complexe à travers deux objectifs complémentaires : premièrement, elle vise à identifier et à visualiser les signatures métabolomiques de la maladie d'Alzheimer à l'aide de l'apprentissage automatique, en appliquant la cartographie topographique générative (GTM) à des ensembles de données métabolomiques ciblées à grande échelle provenant de fluides biologiques humains et de tissus cérébraux. L'objectif est de découvrir des biomarqueurs robustes et de mieux comprendre les perturbations métaboliques associées à la maladie. Deuxièmement, elle cherche à caractériser les altérations métaboliques dans un modèle cellulaire de la maladie de Huntington en intégrant la métabolomique ciblée, la transcriptomique et le profilage bioénergétique fonctionnel afin d'identifier les vulnérabilités métaboliques spécifiques au génotype et de reconstruire un modèle métabolique à l'échelle du génome (GSMM) de la MH.
Dans le premier chapitre, une nouvelle analyse métabolomique multidimensionnelle a été réalisée à partir des données de l'Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative (ADNI) et de l'AD Knowledge Portal. La technique GTM, une technique de réduction de dimensionnalité non supervisée basée sur la logique floue, a été appliquée pour visualiser le paysage métabolomique de la MA. L'ensemble de données comprenait les niveaux de concentration de 182 métabolites par patient, et une procédure de sélection des métabolites a été mise en œuvre afin d'identifier l'ensemble minimal de composés pertinents capables de capturer les signatures spécifiques à la MA. Les cartes GTM obtenues ont révélé une séparation relativement claire entre les patients atteints de MA et les individus cognitivement normaux (CN), comparable aux performances des modèles d'apprentissage automatique supervisés, tels que les machines à vecteurs de support (SVM), mais avec une interprétabilité améliorée.
Les principaux métabolites identifiés comprenaient le glutamate, la glutamine, l'arginine, l'ornithine, la putrescine, la spermidine, l'histidine, l'histamine, l'asparagine, l'aspartate, la lysine, la valine, la phénylalanine, le tryptophane et la sérotonine. Ces composés interviennent dans le cycle des neurotransmetteurs, le métabolisme énergétique et la régulation des polyamines, ce qui suggère que leur dérégulation contribue à la physiopathologie de la MA. Cette étude a également mis en évidence une variabilité interindividuelle importante, connue sous le nom de « problème des singletons », qui limite la généralisation des résultats obtenus à partir des biomarqueurs. Les différences entre les performances de la validation croisée et celles de l'ensemble complet de données soulignent encore davantage la nécessité de disposer de cohortes plus importantes, longitudinales et multiethniques pour valider les biomarqueurs métabolomiques. Néanmoins, les résultats confirment le potentiel de la métabolomique et de l'apprentissage automatique pour le diagnostic précoce et la stratification des patients atteints de MA.
Le deuxième chapitre se concentre sur la maladie de Huntington et présente une étude multi-omique complète des cellules progénitrices neuronales dérivées du striatum exprimant la huntingtine mutante (STHdh-Q111/Q111) par rapport aux cellules témoins de type sauvage (STHdh-Q7/Q7). Cette approche intègre des mesures de flux extracellulaires (OCR et ECAR), une métabolomique ciblée, une analyse transcriptomique et une reconstruction GSMM afin de définir le phénotype métabolique associé à l'expression de la huntingtine mutante. L'étude a révélé une
 
reprogrammation métabolique marquée dans les cellules mutantes, caractérisée par une altération de la fonction respiratoire mitochondriale, une augmentation du flux glycolytique et une activation de la voie biosynthétique de l'hexosamine. Ces changements indiquent une modification du flux de carbone et des mécanismes d'adaptation au stress.
Des perturbations dans le métabolisme des acides aminés, des polyamines et des lipides ont également été observées, avec des niveaux modifiés de glutamine, d'arginine, d'ornithine, de putrescine et de spermidine. Les données transcriptomiques ont confirmé la dérégulation des gènes impliqués dans l'équilibre redox, la biosynthèse des lipides et l'homéostasie énergétique. L'analyse GSMM a identifié des vulnérabilités spécifiques à certains sous-systèmes, corroborant un modèle dans lequel la huntingtine mutante déclenche des perturbations métaboliques qui compromettent l'homéostasie cellulaire. Ces résultats fournissent un aperçu détaillé du paysage métabolique cellulaire de la MH et identifient les principales vulnérabilités métaboliques qui pourraient éclairer les futures stratégies thérapeutiques ciblant l'homéostasie énergétique et la résilience métabolique dans la MH.
Les conclusions de cette thèse renforcent le rôle central du métabolisme dans les maladies neurodégénératives et démontrent l'intérêt de combiner des approches expérimentales et computationnelles pour étudier le métabolisme. Dans la MA, l'analyse basée sur le GTM a permis d'identifier des signatures métaboliques robustes et a fourni un cadre pour la découverte de biomarqueurs, tout en soulignant la nécessité d'une rigueur méthodologique et d'une diversité des cohortes. Dans la MH, l'intégration multi-omique a révélé une reprogrammation métabolique coordonnée sous-jacente aux déficits bioénergétiques et a identifié des nœuds métaboliques exploitables pour une intervention thérapeutique.
Ensemble, ces résultats contribuent à une meilleure compréhension mécanistique de la neurodégénérescence et soutiennent le développement de stratégies diagnostiques et thérapeutiques basées sur le métabolisme pour les maladies neurodégénératives. L'intégration de l'apprentissage automatique à la métabolomique et à la biologie des systèmes offre des perspectives prometteuses pour la recherche future et la transposition clinique dans le domaine des maladies neurodégénératives.

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Tesis Doctorals - Facultat - Farmàcia i Ciències de l'Alimentació

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Study of metabolic adaptations in neurological disease in the search of new therapeutical strategies