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Desarrollo de nuevas estrategias en fase sólida para la obtención de péptidos modificados: Aplicación a la síntesis de análogos de peptinas

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Universitat de Barcelona. Departament de Química Orgànica

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[spa]  Tradicionalmente, los péptidos se han considerado como malos candidatos para convertirse en fármacos, sin embargo, cada vez más se está cambiando está visión y se están ampliando los esfuerzos para incrementar sus aplicaciones dentro del campo terapéutico. Para ello es necesario llevar a cabo modificaciones que permitan minimizar sus desventajas como pueden ser la rápida degradación por enzimas, o la poca capacidad de traspasar membranas biológicas. La química juega un papel crucial en este sentido, ya que mediante una gran variedad de modificaciones en las estructuras peptídicas (ciclación, modificación de extremos, unión a biomoléculas) se pueden mejorar su perfil como potenciales fármacos. La presente tesis doctoral se ha centrado en el desarrollo de metodologías sintéticas para la preparación de péptidos, tanto lineales como cíclicos, y otros derivados peptídicos. En concreto, se ha trabajado en una estrategia basada en la unión de los aminoácidos al soporte sólido a través de su cadena lateral. Habitualmente, este tipo de aproximación está reservada a aminoácidos con cadenas laterales con grupos funcionales fácilmente modificables, sin embargo, este trabajo se ha centrado en los aminoácidos triptófano y fenilalanina. Desde el punto de vista del triptófano se ha desarrollado un tipo de unión al soporte polimérico basada en un enlace hemiaminal. Para ello, se han derivatizado los soportes poliméricos con espaciadores de tipo dihidropiranilo y se llevado a cabo la reacción con un derivado de triptófano (Fmoc-Trp-OAlilo). Una vez optimizadas las condiciones, tanto de acoplamiento del aminoácido como de su posterior liberación por tratamiento acidolítico, con bajas concentraciones de TFA, se ha llevado a cabo la síntesis de diferentes péptidos modelo para demostrar la versatilidad de la metodología. Se han preparado una dicetopiperacina (Brevianamida F), el octapéptido cíclico Axinelina B y el heptapéptido cíclico Unguisina A. En relación a la fenilalanina, ésta se ha unido a un soporte polimérico de tipo piperacino (amina secundaria) utilizando el derivado Fmoc-Phe(pNH2)-OAlilo, mediante la formación de un enlace triaceno. Desde el punto de vista sintético, el triaceno es considerado a la vez como un posible espaciador que no deja traza y también como un espaciador multifuncional. Estos dos conceptos se han aplicado a la síntesis de diferentes péptidos modelo (lineales, cíclicos, modificados en N- o C-terminal). En cuanto al primer concepto, se ha comprobado que tras la liberación de los productos anclados a la resina en condiciones acidolíticas, con bajas concentraciones de TFA, se obtienen las correspondientes sales de diazonio que, tras reducirlas con Fe2SO4.7H20, permiten regenerar el anillo de fenilalanina sin modificación alguna que indique cuál ha sido el punto de unión del aminoácido. Por otra parte, respecto al concepto multifuncional, también se ha comprobado que, únicamente variando las condiciones de desanclaje, es posible obtener derivados con diferentes funcionalizaciones en la posición para del anillo de fenilalanina. Concretamente se han preparado los derivados H, OH, OMe, N , I, F. 3 Finalmente, también se ha evaluado la versatilidad de esta metodología basada en la fenilalanina para preparar un tipo de derivados conocidos como peptinas, unas moléculas estructuralmente muy complicadas que se caracterizan por tener un sistema tricíclico de carácter peptídico, además de varios centros quirales, y que presentan actividades biológicas como ligandos de receptores acoplados a proteínas G (GPCRs). Se ha sintetizado una quimioteca con diferentes análogos de peptina, sus precursores lineales y también los correspondientes conjugados con dos estructuras privilegiadas como son la indoloquinolicidina y el (1S,2R)‐1‐amino‐2‐indanol y se ha testado su actividad biológica frente a diferentes GPCRs, concretamente receptores de adenosina, dopamina y serotonina.

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[eng]   	
This doctoral thesis has focused on the development of synthetic methodology for the solid phase synthesis of peptides, based on the attachment of the first amino acid to the resin by its side chain. This methodology is usually applied to amino acids with side chain functional groups which are easily modified. However, this work is focused in two residues which are not included in this group: tryptophan and phenylalanine. Regarding the tryptophan, it has been coupled to dihydropyranyl-modified solid supports by the formation of a hemiaminal bond using the derivative Fmoc-Trp-OAllyl. After the optimization of both the coupling of the amino acid and the cleavage step, using low concentrations of TFA, a synthesis of several model peptides has been carried out. These peptides include a diketopiperazine (Brevianamide F) a cyclic octapeptide (Axinelin B) and a cyclic heptapeptide (Unguisin). Considering the phenylalanine residue it has been coupled to piperazino-modified solid supports by the formation of a triazene bond using the derivative Fmoc-Phe(pNH2)-OAllyl. From the chemical point of view, the triazene linkage is considered both a traceless linker and a multifunctional linker. About the first concept, it has been observed that after the cleavage of the products from the resin, using low TFA concentrations, the corresponding diazonium salts are obtained, which can be reduced by treatment with Fe2SO4.7H20, thus regenerating the phenylalanine ring with no chemical traces of the position used to link the residue to the resin. On the other hand, concerning the multifunctional concept, it has been possible to obtain several derivatives with different functional groups (H, OH, OMe, N3, F, I) at the para position of the phenylalanine ring, simply by changing the cleavage conditions. Finaly, the abovementioned methodology has been used to prepare some cyclic peptide derivatives known as peptines, which are structurally very complex and synthetically demanding. A chemical library including peptines, their linear precursors, and their corresponding conjugates with indoloquinolicidine and (15,2R)-1-amino-2-indanol moieties has been synthesized, and the activity of the compounds as GPCR ligands (adenosine, dopamine, serotonine receptors) has been tested.

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Tesis Doctorals - Departament - Química Orgànica

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Desarrollo de nuevas estrategias en fase sólida para la obtención de péptidos modificados: Aplicación a la síntesis de análogos de peptinas