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Aportación al conocimiento de la farmacocinética de metadona en plasma y saliva humanos

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Universitat de Barcelona. Departament de Farmàcia i Tecnologia Farmacèutica

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[spa] INTRODUCCIÓN: Metadona es un medicamento indicado en los tratamientos del síndrome de abstinencia a opioides y del dolor. Su farmacocinética presenta una gran variabilidad debido a características de los pacientes (comorbilidad, medicación concomitante y características intrínsecas a nivel genético del citocromo P450), siendo necesario ajustar las dosis de forma individual. OBJETIVO: Ampliar el conocimiento de la farmacocinética de metadona para conseguir la mejor terapéutica posible en pacientes incluidos en programas de mantenimiento de metadona (PMM) y en terapia del dolor, ajustando las dosis para alcanzar posologías más seguras y efectivas, con la consiguiente mejora de la adherencia al tratamiento y de la calidad de vida de los pacientes. MATERIAL Y MÉTODOS: Se realizaron dos estudios abiertos prospectivos de monitorización farmacocinética de las concentraciones plasmáticas y salivales de metadona en (1) pacientes en PMM; y (2) pacientes bajo terapia del dolor. Los protocolos fueron aprobados por los comités éticos correspondientes. Para la cuantificación de metadona se desarrollaron y validaron dos metódicas bioanalíticas (plasma y saliva) por cromatografía líquida de alta eficacia. RESULTADOS Y DISCUSIÓN: El estudio en pacientes en PMM permitió el ajuste de la disposición de metadona en plasma a un modelo bicompartimental extravasal (r=0.90, p<0.001), y de metadona en saliva a un único compartimento extravasal con constantes de incorporación y de desaparición de primer orden (r=0.92, p<0.001). También se estimaron los parámetros farmacocinéticos y los cocientes saliva/plasma (S/P) a lo largo del intervalo de dosificación para cada paciente. Durante la fase de eliminación, los valores del cociente S/P medio fueron inferiores al cociente medio de áreas bajo la curva de 0 a 24 horas, indicando la posible existencia de un largo periodo de tiempo donde metadona estaría absorbiéndose, originando altos cocientes S/P a los que estarían contribuyendo: (1) el pH salival; (2) la modificación sistémica en la expresión de los transportadores de eflujo (AGP); y (3) la recirculación gastrointestinal de metadona. El estudio en pacientes en terapia del dolor permitió investigar la influencia de dichos factores sobre el cociente S/P, donde se observó (1) que el pH salival favorecería el paso de metadona libre en plasma hacia la saliva a causa del efecto de atrapamiento iónico, y que pH salivales bajos estarían asociados a un aumento en la concentración de metadona en este fluido, influyendo sobre el cociente S/P final; (2) que el impacto del pH en el proceso de transferencia de metadona hacia la saliva sería tal, que la contribución de AGP sería mínima; y (3) que la aparición de picos postprandiales de metadona en saliva observada respaldaría la hipótesis de una muy probable recirculación gastrointestinal de fármaco. Los análisis de correlación efectuados permitirían deducir la concentración plasmática a pre-dosis en pacientes tratados con metadona a partir de muestras salivales obtenidas con dispositivos Salivette® (r=0.79, p<0.01), así como corroborar que el metabolismo de metadona aumentaría en tratamientos crónicos. Se demostró también que la técnica utilizada para la recogida de saliva influiría sobre el cociente S/P final, lo que conduciría a recomendar como método de muestreo los dispositivos Salivette®. CONCLUSIÓN: De acuerdo con lo expuesto, destaca la conveniencia de utilizar la matriz salival como posible alternativa a la plasmática para la monitorización terapéutica de metadona, aunque sería recomendable determinar el pH salival inmediatamente tras el muestreo para mejorar la relación entre las concentraciones en plasma y saliva. El presente estudio supone una aportación para mejorar el conocimiento y facilitar un uso más racional de este medicamento, con seguridad para el paciente, de una manera efectiva y eficiente y todo en base a criterios prácticos, clínicos y científicos.

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[eng] INTRODUCTION: Methadone is a drug used for the treatment of opiate abstinence syndrome and pain. Methadone’s pharmacokinetics are highly variable, making it necessary to adjust the daily dose individually. OBJECTIVE: The main objective was to improve the knowledge of methadone pharmacokinetics in order to achieve the best therapeutic outcome in methadone-maintained and pain management patients. MATERIAL AND METHODS: Two open prospective studies for therapeutic drug monitoring of methadone through plasma and saliva were performed in (1) methadone-maintained patients and (2) pain management patients. Study protocols were approved by the corresponding ethics committees. RESULTS AND DISCUSSION: The study of methadone-maintained patients allowed the adjustment of methadone disposition to an extravascular two-compartment model in plasma (r=0.90, p<0.001) and to a single extravascular compartment model in saliva (r =0.92, p<0.001). Saliva-to­plasma ratios (S/P) were also calculated for each patient. An increase in the S/P ratio was observed, suggesting long methadone absorption periods during the dosing interval. This could be related to: (1) salivary pH; (2) systemic changes in the efflux transporter expressions (AGP); and (3) gastrointestinal recirculation. The study of pain management patients revealed that: (1) salivary pH would favor free methadone to diffuse from plasma to saliva due to the ion-trapping effect; (2) the contribution of AGP would be of minimal value; and (3) postprandial peaks appearing in saliva would support the gastrointestinal drug recirculation hypothesis. The correlation analysis performed may enable deduction of plasma concentrations of methadone from pre-dose salivary concentrations in samples obtained through Salivette® devices (r=0.79, p<0.01), the latter being the recommended sampling method. CONCLUSION: Saliva is proposed as a possible alternative to plasma matrix for therapeutic drug monitoring of methadone, with determining the salivary pH immediately after sampling being necessary to improve the S/P ratio. This study is a contribution to improve the knowledge and to facilitate a more rational use of methadone along with increasing patient safety in an effective and efficient way, all being based on practical, clinical and scientific criteria.

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Tesis Doctorals - Departament - Farmàcia i Tecnologia Farmacèutica

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Aportación al conocimiento de la farmacocinética de metadona en plasma y saliva humanos