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Beta2-microglobulina en líquido cefalorraquídeo de recién nacidos con infección congénita sintomática por citomegalovirus: Un indicador certero de la gravedad de la afectación del sistema nervioso central

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Universitat de Barcelona. Facultat de Medicina

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Introducción. En los neonatos con infección congénita sintomática por citomegalovirus (CMV) la neuroimagen es la mejor herramienta disponible para predecir la evolución neurológica a largo plazo. Los hallazgos en líquido cefalorraquídeo (LCR) de estos pacientes han sido escasamente estudiados. La Beta2-microglobulina (β2-m) se encuentra elevada en el LCR de los recién nacidos con infecciones del sistema nervioso central (SNC). 

Objetivos. (1) Determinar si la concentración de β2-m en LCR está aumentada en los neonatos con infección congénita sintomática por CMV, (2) examinar su correlación con los hallazgos de neuroimagen y (3) evaluar su valor para predecir el neurodesarrollo. 

Métodos. Se incluyeron todos los pacientes con infección congénita sintomática por CMV nacidos entre 1993-2009 en el Hospital Universitario La Paz, Madrid. La población control estuvo formada por un grupo de neonatos en los que se determinó la β2-m en LCR como parte de los estudios por sospecha de sepsis, meningitis o encefalitis y que finalmente presentaron cultivos estériles y estado neurológico normal al alta. La β2-m se midió mediante inmunonefelomatría. Los hallazgos de neuroimagen (ecografía, TC y/o RM) se graduaron según una escala semicuantitativa validada (grados 0-3). Todos los pacientes fueron contactados para una evaluación sistemática de su neurodesarrollo a largo plazo, que incluyó: examen neurológico y, si parálisis cerebral, graduación según el GMFCS, evaluación cognitiva mediante las escalas BSID-III, WPPSI-III o WISC-IV, según la edad, y evaluación conductual mediante el ASEBA. Se registraron la presencia de epilepsia, déficit auditivo o visual. Para los pacientes no visitados a largo plazo, se revisaron las historias de Neurología o, si no recibían seguimiento, se realizó una entrevista dirigida a los padres. Las secuelas neurológicas se clasificaron según una graduación semicuantitativa (grados 1-3). 

Resultados. Fueron incluidos 26 pacientes con infección congénita sintomática por CMV, 20 de ellos con determinación de β2-m en LCR y todos con neuroimagen neonatal. Tres casos fallecieron, 20 de los supervivientes fueron evaluados según el protocolo de seguimiento y en los otros tres la evaluación se hizo mediante los subrogados. La β2-m se encontró elevada con respecto a los 93 neonatos de la población control (mediana 7,2 mg/L versus 1,6 mg/L, P<0,001). Los neonatos con alteraciones graves en la neuroimagen (grados 2-3) presentaron cifras más elevadas de β2-m en LCR que aquellos con grados 0-1 (P=0,007). Asimismo, el biomarcador se encontró en concentraciones más elevadas entre los niños que ulteriormente presentaron secuelas moderadas o graves, o bien fallecieron (P=0,005). El análisis ROC mostró una aérea bajo la curva (ABC) de 0,84 ± 0,08, y valores de β2-m superiores a 7,9 mg/L predijeron evolución adversa: sensibilidad 69%, especificidad 100%, VPP 100%, VPN 63%. La presencia de alteraciones en la neuroimagen neonatal grados 2-3 predijo el desarrollo de secuelas moderadas, graves o la muerte (P=0,007): ABC 0,80 ± 0,08, sensibilidad 61%, especificidad 100%, VPP 100%, VPN 53%. La combinación de β2-m elevada o neuroimagen grados 2-3 mostró la mayor capacidad predictiva de secuelas significativas o muerte (P<0,001): ABC 0,92 ± 0,06, sensibilidad 84%, especificidad 100%, VPP 100%, VPN 77%. 

Conclusiones. La β2-m en LCR es un adecuado biomarcador de la gravedad de la lesión cerebral asociada a la infección congénita sintomática por CMV. Su determinación combinada con las técnicas de neuroimagen maximiza la capacidad pronóstica a expensas de una mayor sensibilidad para predecir evolución adversa, sin detrimento de la especificidad.

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SUMMARY OF DOCTORAL THESIS: “CEREBROSPINAL FLUID BETA2-MICROGLOBULIN (CSF- β2-m) IN NEWBORNS WITH SYMPTOMATIC CONGENITAL CYTOMEGALOVIRUS INFECTION (SCCI): AN ACCURATE INDICATOR OF THE SEVERITY OF CENTRAL NERVOUS SYSTEM (CNS) INVOLVEMENT” 

Ana Alarcón Allen 

Introduction. In newborns with SCCI neuroimaging is the best predictor of long-term neurodevelopment. CSF findings have seldom been described. CSF-β2-m is increased in CNS infections. 

Aims. (1) To determine whether CSF- β2-m is increased in newborns with SCCI, (2) to examine its correlation with neuroimaging and (3) to evaluate its ability to predict neurodevelopment. 

Methods. All patients with SCCI born between 1993-2009 in La Paz University Hospital (Madrid) were included. A group of newborns who underwent CSF-β2-m determination as part of a sepsis/meningitis/meningoencephalitis workup and who finally had sterile cultures and a normal neurologic status comprised the control population. β2-m was measured by immunonephelometry. Neuroimaging was graduated by a validated scoring system (grades 0-3). Follow-up assessment included: neurologic examination and, if cerebral palsy, graduation by GMFCS, cognitive evaluation by BSID-III, WPPSI-III or WISC-IV, and behavioral assessment by ASEBA. Epilepsy, hearing or visual impairment were registered. For patients not contacted, follow-up data were obtained from the Neurology clinical records or from a parental interview. Neurologic disabilities were classified (grades 1-3). 

Results. Twenty-six patients were included. Twenty had CSF-β2-m an all cases had neonatal neuroimaging. Three cases died, 20 surviving patients were evaluated according to our follow-up protocol and 3 had surrogate follow-up. β2-m was elevated in patients with SCCI with respect to the control group (median 7,2mg/L versus 1,6mg/L, P<0,001). Infants with severe neuroimaging abnormalities (grades 2-3) showed higher CSF-β2-m levels than those with grades 0-1 (P=0,007). Children who showed moderate-severe sequelae or died had higher β2-m concentrations (P=0,005). ROC analysis showed an area under the curve (AUC) of 0,84±0,08, and concentrations over 7,9mg/L predicted adverse outcome: sensitivity 69%, specificity 100%, PPV 100%, NPV 63%. Neuroimaging abnormalities grade 2-3 predicted moderate-severe disabilities or death (P=0,007): AUC 0,80±0,08, sensitivity 61%, specificity 100%, PPV 100%, NPV 53%. The combination of an elevated β2-m or neuroimaging grades 2-3 showed the highest predictive value for adverse outcome (P<0,001): AUC 0,92±0,06, sensitivity 84%, specificity 100%, PPV 100%, NPV 77%. 

Conclusions. CSF-β2-m is an accurate biomarker of cerebral damage associated to SCCI. Its determination in combination with neuroimaging maximizes prognostic ability by increasing sensitivity without reducing specificity.

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Beta2-microglobulina en líquido cefalorraquídeo de recién nacidos con infección congénita sintomática por citomegalovirus: Un indicador certero de la gravedad de la afectación del sistema nervioso central