# name
Variants del número de còpia al càncer colorectal: predisposició germinal i perfils genòmics tumorals

# metadata.dc.contributor.other[].value
Universitat de Barcelona. Facultat de Medicina

# metadata.dc.description.abstract[].value
[cat] El càncer de còlon i recte, o càncer colorectal (CCR), és el tercer tipus de càncer amb més incidència mundial quan ambdós sexes es tenen en compte. El CCR sorgeix per l’acumulació de mutacions genètiques en gens claus que provoquen la progressió del teixit normal i fins al desenvolupament final del càncer. El CCR és d’entre les neoplàsies comuns la que presenta més proporció de casos amb agregació familiar. Estudis de parents i de bessons han estimat que un 30-35% dels casos de CCR presenten alguna forma d’herència familiar de la malaltia, o CCR germinal. Aproximadament un quart dels casos que presenten agregació familiar per CCR s’identifiquen entre les anomenades formes hereditàries, associades a mutacions d’alta penetrància en gens coneguts i que aporten alt risc a desenvolupar la malaltia. Les variants de número de còpia (CNVs, copy number variants) formen part del conjunt de les variants estructurals i representen variacions genòmiques “no balancejades” (duplicacions o delecions), alterant el caràcter diploide del genoma i aportant diversitat a la població genètica humana. Gràcies al desenvolupament de mètodes estadístics aplicats a l’anàlisi de dades de seqüenciació massiva, aquestes formes de variants genòmiques estructurals també poden ésser detectades mitjançant la seva inferència en dades de seqüenciació de l’exoma o del genoma. La predisposició genètica de molts casos amb forta agregació familiar per CCR i que no presenten mutacions als gens de les formes hereditàries encara és desconeguda. El primer estudi d’aquesta tesi presenta la identificació de CNVs potencialment implicades en la predisposició al CCR en famílies amb forta agregació per aquesta patologia, mitjançant la seva inferència en les dades de seqüenciació de l’exoma del DNA germinal de membres d’aquestes famílies. S’ha identificat, validat i caracteritzat una duplicació de 392 Kb del cromosoma 1 (chr1:117591257-117982865) en una de les famílies estudiades. En la regió genòmica de la duplicació s’hi localitzen quatre gens (TTF2, TRIM45, VTCN1 i MAN1A2) i un miRNA (MIR942), localitzat en l’intró 18 del gen TTF2. Per tal de caracteritzar els possibles efectes moleculars de la variant a sobre d’aquests gens, s’han estudiat els nivells d’expressió gènica i proteica d’aquests. D’altra banda, el concepte d’alteracions del número de còpia (CNAs, copy number alterations) va molt lligat al context tumoral somàtic. L’aneuploïdia, o adquisició d’alteracions numèriques i estructurals dels cromosomes, es considera un dels processos més importants a l’hora de facilitar la progressió tumoral, diferenciant-se entre les alteracions àmplies (broad): guanys i pèrdues de cromosomes o braços cromosòmics; i les alteracions focals, que afecten regions puntuals del genoma. Diversos estudis han demostrat la presència de patrons recurrents de CNAs específiques entre els distints tipus de càncer. La caracterització i integració d’aquest tipus d’esdeveniments genòmics amb anotacions moleculars o clíniques pot ajudar a la identificació de CNAs com a potencials bio-marcadors. Al segon estudi d’aquesta tesi s’ha desenvolupat l’eina bioinformàtica CNApp, amb l’objectiu d’analitzar i integrar la detecció de CNAs amb les anotacions molecular i/o clíniques disponibles en les mostres estudiades. CNApp genera perfils complets del genoma utilitzant segments genòmics, calcula la càrrega de CNAs diferenciant entre alteracions broad i focals, i utilitza sistemes d’aprenentatge automàtic per a la re-classificació de mostres. Aplicant aquesta eina a les 10.635 mostres del consorci TCGA, s’ha aconseguit diferenciar els distints tipus tumorals d’acord al seu perfil genòmic i segons el seu teixit d’origen. A més, CNApp ha estat capaç de re-classificar els distints subtipus moleculars de CCR depenent dels nivells de càrrega d’alteracions broad o focals, a més d’identificar certes regions genòmiques específiques entre els mateixos subtipus. CNApp facilita l’anàlisi de dades genòmiques amb un maneig senzill i òptim, i és accessible a https://tools.idibaps.org/CNApp/.

# metadata.dc.description.abstract[].value
[eng] Colorectal cancer (CRC) is the third most common cancer worldwide. A considerable number of cases with strong familial CRC aggregation and early disease onset remain unresolved at the genetic level. The first work analyzes germline whole- exome sequencing data from 38 families with strong CRC aggregation without alterations in known hereditary genes to infer rare candidate copy number variants involved in the predisposition to this disease. A duplication in chromosome 1 in one family stood out as interesting. TTF2, TRIM45, VTCN1 and MIR942 genes were found to be included in the duplication. Expression studies pointed to TTF2 and MIR942 overexpression in duplication carriers, and tumor immunohistochemistry showed TTF2 protein overexpression and under-expression of the TMEM158 protein, a predicted target of MIR942. The identified duplication may correspond to the mutational event involved in colorectal cancer predisposition in this family. On the other hand, somatic copy number alterations (CNAs) are a hallmark of cancer, but their role in tumorigenesis and clinical relevance remain largely unclear. In the second study, we developed CNApp, a web- based tool that allows a comprehensive exploration of CNAs by using genomic segmented data. CNApp generates genome-wide profiles, computes CNA scores for broad, focal and global CNA burdens, and uses machine learning-based predictions to classify samples. We applied CNApp to the TCGA pan-cancer dataset of 10,635 genomes showing that CNAs classify cancer types according to their tissue-of-origin, and that each cancer type shows specific ranges of broad and focal CNA scores. Moreover, CNApp reproduces recurrent CNAs in hepatocellular carcinoma and predicts colon cancer molecular subtypes and microsatellite instability based on broad CNA scores and discrete genomic imbalances. In summary, CNApp facilitates CNA-driven research by providing a unique framework to identify relevant clinical implications. CNApp is hosted at https://tools.idibaps.org/CNApp/.

# metadata.dc.title[].value
Variants del número de còpia al càncer colorectal: predisposició germinal i perfils genòmics tumorals