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Universitat de Barcelona. Facultat de Medicina

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[spa]  La esquizofrenia es una enfermedad compleja y con muy variada fenomenología, pronóstico y respuesta al tratamiento. Su origen se define como poligénico y para explicar su etiología se han propuesto diversas hipótesis. Una de las teorías que en la última década centra esfuerzos investigadores es la que describe alteraciones inmunitarias como parte del origen de los desórdenes neuroquímicos centrales en la esquizofrenia.
La esquizofrenia cumple los criterios necesarios para afirmar que cuenta con evidencia circunstancial e indirecta de autoinmunidad, pero en la actualidad no existe una evidencia directa de autoinmunidad en relación al síndrome esquizofrénico. El estudio de entidades de conocido origen autoinmune y sintomatología superponible a la esquizofrenia puede aportar información sobre algunas de las vías inmunitarias implicadas en el origen de los síntomas psicóticos. Existen tres entidades clínicas de origen autoimmune bien definido, que cuentan con síntomas psicóticos entre sus formas de presentación habitual. Éstas son el lupus eritematoso sistémico (LES), la encefalitis límbica (EL), y la encefalitis por anticuerpos anti-antígenos neuronales de superficie (ANS), principalmente por anticuerpos anti-NMDAR.
La investigación del mecanismo autoinmune que subyace a la psicosis ha experimentado una especial desarrollo desde que nace el concepto de encefalitis por anticuerpos anti-NMDAR (Dalmau y Bataller, 2007; Dalmau et al., 2008; Iizuka y Sakai, 2008). Hasta un 70% de los pacientes afectos de este tipo de encefalitis son inicialmente evaluados por psiquiatras debido a la preponderancia de la clínica psicótica y afectiva en el síndrome, y se han identificado pacientes seropositivos para anticuerpos anti-NMDAR con fenotipos incompletos de la enfermedad en forma de psicosis aisladas (Dalmau et al., 2008, 2011; Deakin et al., 2014; Vincent et al., 2011).
Desde 2011 hasta la actualidad 14 investigaciones (sin contar la presente) se han interesado en el estudio de cohortes de enfermos psicóticos con el fin de identificar en ellas un subgrupo de pacientes con seropositividad para anticuerpos anti-neuronales de superficie.  Se ha encontrado entre un 3 y 14% de seropositividad para anticuerpos anti-NMDAR en diferentes cohortes de pacientes psicóticos (Bergink et al., 2015; Dickerson et al., 2012; Hammer et al., 2013; Lennox et al., 2017; Pathmanandavel et al., 2015; Steiner et al., 2013; Tsutsui et al., 2012; Zandi et al., 2011). Hecho que habla, ya sea de un solapamiento patofisiológico entre la encefalitis por anticuerpos anti-NMDAR y las psicosis, o bien de un problema de diagnóstico diferencial.

Los tres estudios que se presentan en este trabajo responden a la necesidad de definir fenotipos psicóticos que se ajusten mejor a los recientes hallazgos neurobiológicos. En el primero de ellos queremos identificar si hay psicosis incipientes cuyo origen está asociado a una respuesta autoinmune contra antígenos neuronales de superficie y especialmente contra los NMDAR. A partir de los resultados obtenidos en el primer proyecto intentamos profundizar en el conocimiento de los mecanismos que conducen a la autoinmunidad en las psicosis asociadas a anticuerpos anti-NMDAR. 
En el estudio "Anti-NMDAR antibodies in new-onset psychosis" se evalúa la presencia de anticuerpos antineuronales de superficie en 61 pacientes afectos de primeros episodios psicóticos y 45 individuos sanos. Específicamente se analiza en el suero de los individuos la presencia de anticuerpos anti-NMDAR (subunidad NR1), anti-AMPAR tipo 1 y 2, anti-GABARB y anti-proteínas asociadas a VGKC: LGI1 y CASPR2. También se evalúa la presencia en el suero de los pacientes y los controles de anticuerpos sistémicos, anticuerpos onconeuronales y anticuerpos antitiroideos. 
Se identifica un 3,3% de seropositividad a anticuerpos IgG anti-NMDAR (subunidad NR1) en la muestra de prmeros episodios psicóticos. Por lo que concluímos que la patogenia de la algunas psicosis incipientes podría estar relacionada con la acción de los anticuerpos anti-NMDAR. 
Se aportan datos sobre un paciente VIH-positivo con un trastorno bipolar y síntomas piscóticos asociados a anticuerpos anti-NMDAR. Se argumenta que algunos casos de psicosis afectivas y no afectivas podrían situarse al extremo de un continuum clínico de severidad creciente relacionado con la autoinmunidad anti-NMDAR. En el otro extremo se situaría la encefalitis por anticuerpos anti-NMDAR.

En el trabajo "Neuronal surface antibodies in HIV-infected patients with isolated psychosis" se argumenta que la infección por el VIH podría favorecer un respuesta inmune alterada y conducir a la autoinmunidad como lo hace el virus del herpes simple (Armangue et al., 2014). Se plantea que la psicosis podría presentarse como una manifestación neuropsiquiátrica de origen autoinmune en algunos pacientes infectados por el VIH.  Se considera que, si la autoinmunidad se relaciona con los síndromes psicóticos que se observan en los pacientes infectados por VIH, se pueden replantear y optimizar los tratamientos de este subgrupo de pacientes. Para probar la hipótesis que se plantea se estudia una cohorte de 22 pacientes infectados por VIH (7 mujeres y 15 hombres) con un diagnóstico de psicosis afectivas y no afectivas, sin ningún tipo de afectación neurológica adicional. Se evalúa en ellos la prevalencia de anticuerpos sistémicos, anticuerpos onconeuronales y anti-antígenos neuronales de superficie tipo anti-NMDAR (subunidad NR1), anti-AMPAR tipo 1 y 2, anti-GABARB y anti-proteínas asociadas a VGKC: LGI1 y CASPR2).
Ninguno de los pacientes resultó positivo para anticuerpos anti-antígenos neuronales de superficie. Los anticuerpos asociados a enfermedades sistémicas y los intracelulares también fueron negativos en todas las muestras. También se estudiaron retrospectivamente 314 pacientes de los que se habían recogido muestras de suero y/o LCR, por sospecha de encefalitis autoinmune, y entre los que se habían detectado 9 positivos para anticuerpos anti-antígenos neuronales de superficie. 2 de los 9 pacientes resultaron ser VIH-positivos y ambos presentaron anticuerpos anti-NMDAR. Uno de los casos VIH-positivos correspondía al primer episodio psicótico con un trastorno bipolar que se presenta en el primer estudio, y el segundo caso tenía un diagnóstico de enfermedad cerebelar de origen autoinmune.
Los resultados encontrados no permiten afirmar que la infección por VIH actúe como desencadenante de autoinuminidad anti-NMDAR en las psicosis. De todas formas,  no se puede descartar una implicación del VIH en otros síndromes neuropsiquiátricos producidos por anticuerpos anti-neuronales.

En el estudio "Dual Cases of Type 1 Narcolepsy with Schizophrenia and Other Psychotic Disorders" se revisan los casos de 10 pacientes con un diagnóstico comórbido de narcolepsia y esquizofrenia (6 pacientes), trastorno esquizoafectivo (1 paciente), trastorno esquizofreniforme (1 paciente) y trastorno delirante (1 paciente).  Se trabaja con la hipótesis de que los casos seropositivos para anticuerpos anti-neuronales de superficie pueden ser más numerosos cuando hay un diagnóstico dual que en las psicosis sin narcolepsia, ya que las dos entidades pueden tener un origen autoinmune compartido. 
Se toman muestras séricas de los 10 pacientes y de 10 controles y se estudian mediante tipaje HLA de clase I y II. También se buscan marcadores de autoinmunidad compartida por las 2 enfermedades mediante el análisis, en el suero de los 10 pacientes, de anticuerpos asociados a enfermedades sistémicas, anticuerpos onconeuronales y anticuerpos anti-neuronales de superficie tipo anti-NMDAR (subunidad NR1), anti-AMPAR tipo 1 y 2, anti-GABARB y anti-proteínas asociadas a VGKC: LGI1 y CASPR2. 
No se encontró, en la muestra de 10 pacientes con diagnóstico dual de narcolepsia y trastornos psicóticos, más asociación con alelos HLA que la esperada con el alelo DQB1*06:02, asociado a narcolepsia. 
No se encontraron anticuerpos anti-NMDAR en la muestra de 10 pacientes con diagnóstico dual. Tampoco se encontró positividad para el resto de anticuerpos anti-neuronales de superficie ni para anticuerpos onconeuronales ni sistémicos Aunque no se puede descartar que ambas enfermedades compartan mecanismos patogénicos inmunomediados.

Los hallazgos de los estudios que se presentan tienen relevancia translacional. Se evidencia que en pacientes afectos de primeros episodios psicóticos es recomendable el estudio sistemático de muestras de suero y líquido cefalorraquídeo (LCR) para descartar la presencia anticuerpos anti-neuronales de superficie. 
Se argumenta además que en los protocolos diagnósticos de las psicosis (sean o no primeros episodios) se debería incluir el estudio mediante resonancia magnética cerebral, electroencefalograma y, si hay signos o síntomas que permitan sospechar la existencia de autoinmunidad, se aconseja el estudio del líquido cefalorraquídeo.  Se concluye que en el diagnóstico y el tratamiento de las psicosis debería ser la norma la interdisciplinariedad que implique a neurólogos, inmunólogos y psiquiatras.