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New Catalytic Methods for Pauson-Khand Reactions, Isomerization and Asymmetric Hydrogenations. Application to the Synthesis of Bioactive Compounds

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Universitat de Barcelona. Departament de Química Inorgànica

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[eng] The main contribution of this doctoral thesis has been devoted to the field of synthetic organic chemistry. The Pauson-Khand reaction (PKR) is a metal-catalyzed [2+2+1] cycloaddition between an alkyne, an alkene and a carbon monoxide molecule. In this thesis, we have reported novel synthetic protocols to overcome some limitations. These protocols are based in the use of ethylene glycol as additive, which enhances the selectivities and yields of the corresponding PK adducts in stoichiometric manner, in both intramolecular and intermolecular fashion. Moreover, this positive effect was also observed in catalytic PKR and, furthermore the cobalt catalyst could be recycled by simple liquid-liquid separation when using toluene as reaction solvent. This strategy was then applied to the enantioselective total synthesis of (R)-Sarkomycin, which is an antitumoral agent. Moreover, novel enantio- and regioselective isomerizations have been disclosed, focusing on allylic and heterocyclic compounds, using iridium catalysis or Lewis acids. First, Ir- MaxPHOX catalysts, which were designed by our research group, have been successfully employed in the unprecedented, enantioselective isomerization of allyl amides. On the other hand, commercially available and user-friendly Crabtree’s catalyst has been used for the regioselective isomerization of epoxides and N-sulfonyl aziridines. Finally, we have disclosed that B(C6F5)3, a Lewis acid, promotes the regioselective isomerization of 2,2-disubstituted oxetanes in extremely mild conditions. Moreover, and for all the selective isomerizations of heterocyclic compounds, DFT calculations have been performed to understand the reaction mechanism. Finally, highly enantioselective and efficient catalytic methods to afford chiral β-methyl amines have been reported. Particularly, we have studied the asymmetric hydrogenation of N-protected allyl amines, which are a class of minimally functionalized olefins. For this enantioselective transformation, iridium catalysts bearing chiral phosphine-oxazoline ligands (UbaPHOX and MaxPHOX) have been used. As result, enantioenriched chiral amines were obtained in high enantiomeric excesses. To showcase the applicability of this methodology, we have reported the formal synthesis of Lorcaserin, which is an anorectic, among some other examples of bioactive compounds.

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[spa] La principal contribución de esta tesis doctoral se ha dedicado al campo de la química orgánica sintética. La reacción de Pauson-Khand (PKR) es una cicloadición catalizada por metales [2 + 2 + 1] entre un alquino, un alqueno y una molécula de monóxido de carbono. En esta tesis, hemos informado sobre nuevos protocolos sintéticos para superar algunas limitaciones. Estos protocolos se basan en el uso de etilenglicol como aditivo, que mejora las selectividades y rendimientos de los aductos PK correspondientes estequiométricamente, tanto intramolecularmente como intermolecularmente. Además, este efecto positivo también se observó en la PKR catalítica y, además, el catalizador de cobalto podría reciclarse mediante simple separación líquido-líquido cuando se usa tolueno como disolvente de reacción. Esta estrategia se aplicó luego a la síntesis enantioselectiva total de (R)-Sarkomicina, que es un agente antitumoral. Además, en esta tesis doctoral se han revelado nuevas isomerizaciones altamente regioselective, centrándose en compuestos alílicos y heterocíclicos, utilizando catálisis de iridio o ácidos de Lewis. Primero, los catalizadores Ir-MaxPHOX, que fueron diseñados por nuestro grupo de investigación, se han utilizado con éxito en la isomerización enantioselectiva sin precedentes de alilamidas. Por otro lado, el catalizador de Crabtree se ha utilizado para la isomerización regioselectiva de epóxidos y N-sulfonil aziridinas. Finalmente, hemos revelado que B(C6F5)3, un ácido de Lewis, promueve la isomerización regioselectiva de oxetanos 2,2-disustituidos en condiciones extremadamente suaves. Además, en todos estos procesos de isomerización de heterociclos se han realizado cálculos de DFT sobre el mecanismo de reacción. Finalmente, se han desvelado nuevos métodos catalíticos altamente enantioselectivos que proporcionan β-metilaminas quirales de forma eficiente. En particular, hemos estudiado la hidrogenación asimétrica de alilaminas N-protegidas, que son una clase de olefinas mínimamente funcionalizadas. Para esta transformación enantioselectiva, se han usado catalizadores de iridio que llevan ligandos quirales de fosfina-oxazolina (UbaPHOX y MaxPHOX). Como resultado, se obtuvieron aminas quirales con excesos enantioméricos elevados. Para mostrar la aplicabilidad de esta metodología, hemos presentado la síntesis formal de Lorcaserin, que es un anoréxico, entre otros ejemplos de compuestos bioactivos.

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Tesis Doctorals - Departament - Química Inorgànica i Orgànica

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New Catalytic Methods for Pauson-Khand Reactions, Isomerization and Asymmetric Hydrogenations. Application to the Synthesis of Bioactive Compounds