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Una nueva domesticación molecular en el origen de los euterios: la familia génica Bex/Tceal

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Universitat de Barcelona. Departament de Genètica, Microbiologia i Estadística

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[spa]  Uno de los mecanismos genéticos que facilitan la innovación evolutiva es la formación de nuevos genes. De entre los procesos que permiten generar nuevos genes, la domesticación molecular de genes transposónicos es uno de los más desconocidos. Sin embargo, los transposones domesticados (TDs) han sido cruciales para el desarrollo de innovaciones evolutivas tan relevantes como el sistema inmune adaptativo de los gnatóstomos o la placenta de los mamíferos terios. Sólo recientemente se ha intentado una identificación sistemática de TDs. El primer punto de esta tesis consistió en la búsqueda de TDs en el genoma humano, mediante un sencillo programa informático que clasificaba como candidatos a los genes cuya región codificante solapara >50% con un transposón. Uno de los candidatos identificados fue Tceal7, un miembro de la familia génica específica de mamíferos euterios Bex/Tceal. Así, pudimos trazar el origen de esta familia a la domesticación de una serie de fragmentos de retrotransposones L1 en el ancestro de los placentarios. Este es el segundo caso de domesticación molecular de un L1 en metazoos, y el primero que origina una familia multigénica.
	El siguiente paso fue caracterizar el proceso de exaptación de las regiones reguladoras que permitieron el nacimiento de la familia Bex/Tceal. Así, se puso de manifiesto la relación existente entre el origen de esta familia y otros genes específicos de euterios situados en el mismo locus del cromosoma X: la familia ArmcX y el gen Hnrnph2. La región que da sentido a esta relación es el motivo BGW. Los motivos BGW de diversos genes fueron testados mediante un ensayo de transgen reportero. De este modo pudimos determinar que el motivo BGW no es la encargada de conferir especificidad de tejido a la expresión de estos genes, sino que, probablemente, es una secuencia con una elevada capacidad de sensar señales regulatorias del ecosistema genómico circundante.
	En estudios recientes, las proteínas BEX han sido catalogadas como proteínas intrínsecamente desordenadas que forman hubs de interacciones proteína-proteína. El ORF de los genes Bex/Tceal deriva del extremo amino-terminal del ORF1 de un retrotransposón L1 llamado HAL1b. Esta región de la proteína transposónica se corresponde con el coiled-coil, una región típicamente desordenada. Encontramos que todas las proteínas BEX/TCEAL tienen una estructura desordenada y algunas de ellas un coiled-coil en su extremo carboxi-terminal, con lo que es altamente probable que esta característica, conservada del transposón ancestral, haya determinado la promiscuidad de estas proteínas en cuanto a sus interacciones.
	Existe poca o ninguna información sobre la función de la mayoría de los genes Bex/Tceal. Por lo tanto, se decidió generar y caracterizar una línea de ratones mutantes para Bex3, uno de los miembros de esta familia. Para ello, se utilizó el sistema CRISPR/Cas9. La caracterización de una de las dos líneas de ratones mutantes arrojo una serie de alteraciones comportamentales asociadas a un comportamiento autístico, así como malformaciones esqueléticas. De forma relevante, se detectó una hiperactivación de lá vía mTOR en el encéfalo de los ratones mutantes, lo que brinda una primera pista sobre las bases moleculares del fenotipo comportamental.
	Como conclusión, se ha identificado e investigado un nuevo caso de domesticación molecular de un transposón en el origen de los euterios, que dio lugar a la familia multigénica Bex/Tceal. Además, se ha generado y empezado a caracterizar el fenotipo de una línea de ratones mutante para Bex3, uno de los genes de esta familia. Queda para futuros estudios profundizar en las implicaciones evolutivas de la aparición de esta familia.

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[eng]  One of the genetic mechanisms that facilitate evolutionary innovation is the originaton of new genes. The molecular domestication of transposable elements is among the least known sources of new genes. This study began with the design of a simple bioinformatic pipeline to identify new events of molecular domestication in the human genome. Genes with more than 50% of their coding sequence overlapping with an annotated transposon were considered as candidates. With this method we identified the Tceal7 gene, which belongs to an eutherian-specific family called Bex/Tceal. Thus, we could trace the origin of this family to the molecular domestication of L1 retrotransposon fragments in the ancestor of placental mammals. This is the second case of this kind in metazoans, and the first to give rise to a multigenic family.

	The next step was to characterize the exaptation process of regulatory regions that allowed the birth of this family. In this way, we could find that the origin of the Bex/Tceal family is tightly related to other eutherian-specific genes that lay in the same locus. To investigate the function of this family, we aimed to generate and characterize Bex3-mutant transgenic mice using CRISPR/Cas9 technology. We found that these mice had autistic-like behaviors and several skeletal malformations. Furthermore, the mTOR pathway was hyperactivated in the brain of adult Bex3-mutant mice. This is a first step towards the understanding of the molecular basis of the observed phenotype.

	In conclusion, we have identified and investigated a new molecular domestication in the origin of eutherian mammals that gave rise to the multigene family Bex/Tceal. Moreover, we have started to analyze the function of this family and the evolutionary implications of its birth.

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Tesis Doctorals - Departament - Genètica, Microbiologia i Estadística

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Una nueva domesticación molecular en el origen de los euterios: la familia génica Bex/Tceal