# name
Impact of a vaginal dose constraint on the reduction of vaginal shortening after vaginal-cuff brachytherapy in postoperative endometrial cancer

# metadata.dc.contributor.other[].value
Universitat de Barcelona. Departament de Fonaments Clínics

# metadata.dc.description.abstract[].value
[eng] The present thesis project hypothesizes that "In postoperative endometrial cancer treated with VBT ± EBRT, Grade 2 late vaginal complications can be reduced by applying a dose restriction of < 68 Gy EQD2 (α/β=3) to 2 cm³ from the most exposed part of the dose in the vagina." For this reason, its primary objective is "Analysis of the possible factors responsible for grade ≥ 2 vaginal complications, including body mass index, age, use of chemotherapy, vaginal cylinder diameter, brachytherapy dose, use of vaginal dilators, and irradiated vagina volume"; and the secondary one is "Impact of the application of a dose restriction of 68 Gy EQD2 (α/β=3) to the most exposed 2 cm³ of the vagina on the reduction of grade 2 late vaginal shortening", and the third is "To determine whether the prescription of the CTV dose against 5 mm of the applicator surface allows the dose to be reduced to the most exposed 2 cm³ of the vagina". To achieve the above, 4 studies have been published that are summarized below in each objective. Specific objective 1: Analysis of risk factors for grade ≥ G2 vaginal complications. Purpose: This retrospective study analyzed potential risk factors for late grade ≥2 vaginal complications (G2-CVL) in 126 postoperative endometrial cancer patients. Materials and methods: Prognostic factors of CVL were evaluated, including body mass index (BMI), age, use of chemotherapy, diameter of the vaginal cylinder, total dose at the 2 cm³ most exposed to dose of the vagina, use of vaginal dilators (RV) and clinical target volume (CTV). Patients treated with vaginal cylinder brachytherapy (VCB) with or without external radiotherapy (EBRT) between December 2013 and December 2018 were included. Late vaginal complications were assessed using the objective LENT-SOMA criteria. Late rectal, bladder, and small intestine toxicity were classified according to the RTOG criteria. Statistics: A descriptive analysis was applied, the Chi-square test, the Fisher test and the Student's t test. Univariate and multivariate analyses were performed using the exact Baptista-Pike method and multiple logistic regression was also performed. Results: With a mean follow-up of 66 months (8-104): o Higher volumes of CTV (≥9 cm³) were associated with a lower incidence of G2-CVL. o Keeping the equivalent dose restrictions in fractions of 2 Gy (EQD2) below 68 Gy for a coefficient (alpha/beta=3) reduced G2-LVC complications. o Cylinder diameters less than 3 cm did not show a significant association with G2-LVC in this study, although previous research highlighted potential risks due to non-uniform dose distributions. o A total EQD2 (α/β=3) at the most exposed vaginal 2 cm³ less than 68 Gy was associated with a lower rate of G2-LVC. o No significant correlations were observed between chemotherapy use, BMI >35 or age >55 years with G2-LVC. Lack of consistent DV use (<9 months) was the only independent predictor of G2-LVC in the multivariate analysis. Conclusion: The consistent use of vaginal dilators >9 months is a key factor in reducing late grade ≥ G2 vaginal complications in postoperative endometrial cancer brachytherapy. Specific Objective 2: Evaluation of dose restrictions of 68 Gy EQD2(α/β=3) to reduce G2 vaginal foreclosure and other late complications. Purpose: To evaluate whether applying a prospective EQD2(α/β=3) restriction of 68 Gy to the most exposed 2 cm³ of the vagina reduces the risk of grade G2 vaginal shortening and other late complications. Materials and methods: Two studies were conducted: 1. Study 1: Evaluation of EQD2(α/β=3) restrictions of 68 Gy at the most exposed 2 cm³ of the vagina in exclusive treatments with VCB. Materials and methods: Comparison between two groups where complications were prospectively assessed and collected retrospectively: 1. Group-1: 44 patients treated with 6 Gy × 3 fractions. 2. Group-2: 66 patients treated with 7.5 Gy × 2 fractions. The total dose of radiation administered was assessed at 90% of the CTV (D90), the volume of the CTV receiving 100% of the prescribed dose (V100), and the EQD2(α/β=3) received in the 2 cm³ most exposed to the dose within the CTV. Late toxicity was prospectively assessed using RTOG scores for bladder and rectum, and LENT-SOMA objective criteria for late vaginal toxicity (LVT). Statistics: Descriptive analysis, Chi-square tests, Student's t-tests and the Kaplan-Meier method were performed. Results: With a mean follow-up of 60 months (15-60): o No recurrences were observed in the vaginal fundus or dome or late toxicities in the bladder or rectum. o Late vaginal toxicity (LVT) ≥ G1 appeared in 26 of 44 patients (59.1%) in Group 1 and in 25 of 66 (37.9%) in Group 2. o The mean EQD2(α/β=3) received by the 2 cm³ most exposed in the CTV was 63.7 Gy ± 10.0 in Group 1 and 60.5 Gy ± 3.8 in Group 2 (p = 0.063). o No differences were observed in adherence to the use of the vaginal dilator for ≥9 months, nor in the overall values of D90 and V100. Conclusion: Since no vaginal recurrences have been recorded and late vaginal toxicity (LVT) has remained similar over time, the 7.5 Gy × 2 fractions regimen appears to be more efficient in terms of patient comfort, workload, and cost. Due to the D2cc in the vagina was less than 68Gy EQD2 (alpha/beta=3) in the vast majority of patients, no impact was found when making this dose reduction. 2. Study 2: Evaluation of EQD2(α/β=3) restrictions of 68 Gy at the most exposed 2 cm³ of the vagina in EBRT+VCB treatments. Materials and methods: Comparison between two groups where complications were prospectively assessed and collected retrospectively: 1. Group-1: 65 patients treated with EBRT+VCB, receiving 1 fraction of 7 Gy without EQD2 restrictions (α/β=3) of 68 Gy at the most exposed 2 cm³ of the vagina. 2. Group-2: 66 patients treated with EBRT+VCB, receiving 1 fraction of 5.5-7 Gy with an EQD2(α/β=3) restriction < 68 Gy at the most exposed 2 cm³ of vaginal CTV. Recurrence in the vaginal dome, late toxicity, clinical target volume, use of vaginal dilators, D90 and EQD2 (α/β=3) were evaluated in the most exposed 2 cm³ of the clinical target volume. Statistics: A descriptive analysis was performed, the chi-square test, the Student's t-test, and the proportional Cox models and the Kaplan-Meier model for statistical analysis. Results: With a mean follow-up of 60 months (15-60): o The rate of recurrence in the vaginal dome was 1/131 (0.8%). o Late vaginal complications appeared in 36 of 65 patients (55.4%) in Group 1 and in 17 of 66 (25.8%) in Group 2 (p = 0.003). o The multivariate analysis showed that belonging to Group 1 and the use of the vaginal dilator for <9 months were independent prognostic factors of late vaginal complications, with hazard ratios of 1.99 (p = 0.021) and 3.07 (p = 0.010), respectively. Conclusion: Dose restrictions of 68 Gy EQD2 significantly reduced the risk of G2 vaginal shortening in EBRT+VCB treatments. Long-term outcomes were also correlated with the use of post-treatment vaginal dilators. Conclusion of the two studies: Applying EQD2(α/β=3) restrictions of 68 Gy to the most exposed 2 cm³ of the vagina is effective in reducing late complications and G2 vaginal shortening in patients receiving TEN+BT. Specific objective 3: Prescription to CTV against 5 mm from the surface of the applicator and reduction of the minimum dose to the most irradiated 2 cm³ of the volume of the vagina. Purpose: To determine whether prescribing the dose to clinical volume (CTV) instead of 5 mm from the applicator surface reduces the minimum dose to the most exposed 2 cm³ of the vagina (D2cc). 3 dosimetric analyses were performed on these patients: 5mm prescription of the cylinders considered as CTV, graphic optimization of the CTV and prescription of the volume of the CTV. Materials and methods: D90, EQD2 (α/β=3), the Coverage Index (CI), the Conformity Index (COIN) of three planning methods were analyzed in 217 cases: 1. Group T1: Normalized dose at points located 5 mm from the surface of the applicator. 2. Group T2: Normalized and optimized dose in CTV using 700 randomly generated points according to CTV. 3. Group T3: Manual graphic optimization to cover CTV with the D90 isodose. Statistics: Descriptive analysis, Chi-square test, Student's t-test, GEE model and linear regression model. Results: Group T1 has the best IQ with 0.99 (0.04). Group T2 shows the best COIN with 0.53 (0.11) and achieves a greater balance between CI and COIN. Group T3 reduces the dose in the rectum and bladder, with a D2cc of 5.02 (0.95) in the rectum and 4.96 (0.96) in the bladder. The total EQD2 (α/β=3) in D2cc of the vagina was 66.11 (7.31), 64.36 (8.49) and 61.69 (14.84) in T1, T2 and T3, respectively (p <0.001). The T3 Group reduces the D90 to the CTV with a 7.27 Gy (0.78). Conclusions: Prescription by volume (T2) provides less dose to CTV compared to prescription at 5 mm (T1).Although point-based optimization of the external surface of the CTV can be considered the most balanced method, offering excellent coverage and dose compliance, graphic optimization represents a viable alternative adapted to each case and faster, for clinical practice, especially in contexts where minimizing the dose to the organs at risk (OAR) and simplifying the planning process are priorities. When it is not feasible to cover the CTV with the T1 and T3 schedules, the T2 is the most appropriate. Final recommendations: 1. EQD2(α/β=3) restrictions of 68 Gy at the most exposed 2 cm³ of the vagina in VCB treatments should be implemented in the EBRT+VCB combination when the VCB dose is ≥7Gy above 45 Gy of RTE, with the aim of reducing late G2 complications. 2. Planning can be optimized with CTV prescription-based methods (T2 Group) to achieve a balance between CTV dose coverage and SRO protection. 3. Prioritize the use of vaginal dilators as an essential measure to mitigate late complications. 4. Large-scale prospective studies with appropriate follow-up periods will validate the clinical and dosimetric results presented.

# metadata.dc.description.abstract[].value
[cat] El present projecte de tesis té com a hipòtesis que “En el càncer d'endometri postoperatòries tractat amb VBT ± EBRT, les complicacions vaginals tardanes de grau 2 es poden reduir aplicant una restricció de dosi de < 68 Gy EQD2 (α/β=3) a 2 cm³ de la part més exposada de la dosi a la vagina”. Per això el seu objectiu primari és “Anàlisi dels possibles factors responsables de les complicacions vaginals de grau ≥ 2, incloent l’índex de massa corporal, l’edat, l’ús de quimioteràpia, el diàmetre del cilindre vaginal, la dosi de braquiteràpia, l’ús de dilatadors vaginals i el volum de vagina irradiada”; i el secundari és “Impacte de l’aplicació d’una restricció de dosi de 68 Gy EQD2 (α/β=3) als 2 cm³ més exposats de la vagina en la reducció de l’escurçament vaginal tardà de grau 2”, i el tercer és “Determinar si la prescripció de la dosi al CTV enfront de 5 mm de la superfície de l’aplicador permet reduir la dosi als 2 cm³ més exposats de la vagina”. Per assolir el prèviament esmentat s’han publicat 4 estudis que es resumeixen a continuació en cada objectiu. Objectiu específic 1: Anàlisi de factors de risc per a complicacions vaginals de grau ≥ G2. Propòsit: Aquest estudi retrospectiu va analitzar els factors de risc potencials per a complicacions vaginals tardanes de grau ≥2 (G2-LVC) en 126 pacients postoperatòries de càncer d'endometri. Materials i mètodes: Es van avaluar factors pronòstics de LVC, incloent índex de massa corporal (IMC), edat, ús de quimioteràpia, diàmetre del cilindre vaginal, dosi total als 2 cm³ més exposats a dosi de la vagina, ús de dilatadors vaginals (VD) i volum de de tractament o “clinical target volumen” (CTV). Es van incloure pacients tractades amb braquiteràpia amb cilindre vaginal (VCB) amb o sense radioteràpia externa (EBRT) entre desembre de 2013 i desembre de 2018. Les complicacions vaginals tardanes es van avaluar mitjançant els criteris objectius de LENT-SOMA. La toxicitat tardana rectal, vesical i de budell prim es va classificar segons els criteris de la RTOG. Estadística: Es va aplicar una anàlisi descriptiu, la prova de Chi quadrat, les proves de Fisher i de la t de Student. Es van realitzar anàlisis univariants i multivariants mitjançant el mètode exacte de Baptista-Pike i també es va realitzar una regressió logística múltiple. Resultats: Amb un seguiment mitjà de 66 mesos (8-104): o Els volums majors de CTV (≥9 cm³) es van associar amb una menor incidència de G2-LVC. o Mantenir les restriccions de dosi equivalent en fraccions de 2 Gy (EQD2) per sota de 68 Gy per a un coeficient (alfa/beta=3) va reduir les complicacions G2-LVC. o Els diàmetres de cilindre menors de 3 cm no van mostrar una associació significativa amb G2-LVC en aquest estudi, tot i que investigacions prèvies van destacar riscos potencials deguts a distribucions no uniformes de dosi. o Una EQD2 (α/β=3) total als 2 cm³ vaginals més exposats inferior a 68 Gy es va relacionar amb una menor taxa de G2-LVC. o No es van observar correlacions significatives entre l'ús de quimioteràpia, IMC >35 o edat >55 anys amb G2-LVC. La falta d'ús consistent de VD (<9 mesos) va ser el únic predictor independent de G2-LVC en l'anàlisi multivariat. Conclusió: L'ús consistent de dilatadors >9mesos vaginals és un factors clau per reduir les complicacions vaginals tardanes de grau ≥ G2 a la braquiteràpia del càncer d’endometri postoperatori. Objectiu específic 2: Avaluació de restriccions de dosi de 68 Gy EQD2(α/β=3) per reduir l’escorçament vaginal G2 i altres complicacions tardanes. Propòsit: Avaluar si aplicar una restricció prospectiva de EQD2(α/β=3) de 68 Gy als 2 cm³ més exposats de la vagina redueix el risc d’escorçament vaginal de grau G2 i altres complicacions tardanes. Materials i mètodes: Es van realitzar dos estudis: 1. Estudi 1: Avaluació de restriccions de EQD2(α/β=3) de 68 Gy als 2 cm³ més exposats de la vagina en tractaments exclusius amb VCB. Materials i mètodes: Comparació entre dos grups on les complicacions es van avaluar prospectivament i es van recollir retrospectivament: 1. Grup-1: 44 pacients tractades amb 6 Gy × 3 fraccions. 2. Grup-2: 66 pacients tractades amb 7.5 Gy × 2 fraccions. Es va avaluar la dosi total de radiació administrada al 90% del CTV (D90), el volum del CTV que rebia el 100% de la dosi prescrita (V100) i l'EQD2(α/β=3) rebut en els 2 cm³ més exposats a la dosi dins del CTV. La toxicitat tardana es va avaluar prospectivament mitjançant les puntuacions RTOG per a la bufeta i el recte, i els criteris objectius de LENT-SOMA per a la toxicitat vaginal tardana (LVT). Estadística: Es va realitzar una anàlisi descriptiva, proves de Chi quadrat, proves t de Student i el mètode de Kaplan-Meier. Resultats: Amb un seguiment mitjà de 60 mesos (15-60): o No es van observar recidives en el fons o cúpula vaginal ni toxicitats tardanes a la bufeta o al recte. o La toxicitat vaginal tardana (LVT) ≥ G1 va aparèixer en 26 de 44 pacients (59,1%) del Grup 1 i en 25 de 66 (37,9%) del Grup 2. o L’EQD2(α/β=3) mitjà rebut pels 2 cm³ més exposats del CTV va ser de 63,7 Gy ± 10,0 en el Grup 1 i de 60,5 Gy ± 3,8 en el Grup 2 (p = 0,063). o No es van observar diferències en l’adherència a l’ús del dilatador vaginal durant ≥9 mesos, ni en els valors globals de D90 i V100. Conclusió: Atès que no s’han registrat recidives vaginals i que la toxicitat vaginal tardana (LVT) s’ha mantingut similar al llarg del temps, la pauta de 7,5 Gy × 2 fraccions sembla més eficient en termes de confort del pacient, càrrega de treball i cost. Degut a la D2cc a vagina va ser inferior a 68Gy EQD2 (alfa/beta=3) en la gran majoria de les pacients, no es va trobar impacte en efectuar aquesta reducció de dosis. 2. Estudi 2: Avaluació de restriccions de EQD2(α/β=3) de 68 Gy als 2 cm³ més exposats de la vagina en tractaments EBRT+VCB. Materials i mètodes: Comparació entre dos grups on les complicacions es van avaluar prospectivament i es van recollir retrospectivament: 1. Grup-1: 65 pacients tractades amb EBRT+VCB, rebent 1 fracció de 7 Gy sense restriccions de EQD2(α/β=3) de 68 Gy als 2 cm³ més exposats de la vagina. 2. Grup-2: 66 pacients tractades amb EBRT+VCB, rebent 1 fracció de 5.5-7 Gy amb una restricció EQD2(α/β=3) < 68 Gy als 2 cm³ més exposats del CTV vaginal. Es van avaluar la recidiva en la cúpula vaginal, la toxicitat tardana, el volum objectiu clínic, l’ús de dilatadors vaginals, el D90 i l’EQD2(α/β=3) en els 2 cm³ més exposats del volum objectiu clínic. Estadística: Es va realitzar una anàlisi descriptiva, la prova de khi quadrat, la prova t de Student i els models de Cox proporcional i el de Kaplan-Meier per a l’anàlisi estadística. Resultats: Amb un seguiment mitjà de 60 mesos (15-60): o La taxa de recidiva a la cúpula vaginal va ser d’1/131 (0,8%). o Les complicacions vaginals tardanes van aparèixer en 36 de 65 pacients (55,4%) del Grup 1 i en 17 de 66 (25,8%) del Grup 2 (p = 0,003). o L’anàlisi multivariant va mostrar que pertànyer al Grup 1 i l’ús del dilatador vaginal durant <9 mesos eren factors pronòstics independents de les complicacions vaginals tardanes, amb hazard ratios de 1,99 (p = 0,021) i 3,07 (p = 0,010), respectivament. Conclusió: Les restriccions de dosi de 68 Gy EQD2 van reduir significativament el risc d' escurçament vaginal G2, en tractaments EBRT+VCB. Els resultats a llarg termini també es van correlacionar amb l'ús de dilatadors vaginals post-tractament. Conclusió dels dos estudis: Aplicar restriccions d'EQD2(α/β=3) de 68 Gy als 2 cm³ més exposats de la vagina és eficaç per reduir complicacions tardanes i escurçament vaginal G2 en les pacients que reben RTE+BT. L'ús de dilatadors vaginals post-tractament complementa aquesta estratègia per mitigar l' escurçament vaginal. Objectiu específic 3: Prescripció al CTV enfront de 5 mm des de la superfície de l'aplicador i reducció de la dosi mínima als 2 cm³ més irradiats del volum de la vagina. Propòsit: Determinar si prescripció de la dosi al volum clínic (CTV) en lloc de 5 mm des de la superfície de l'aplicador redueix la dosi mínima als 2 cm³ més exposats de la vagina (D2cc). És van efectuar 3 anàlisi dosimètrics en aquestes pacients: prescripció a 5mm dels cilindres considerats com CTV, optimització gràfica al CTV i prescripció al volum del CTV. Materials i mètodes: Es van analitzar, D90, EQD2 (α/β=3) , l'Índex de Cobertura (CI), l'Índex de conformitat (COIN) de tres mètodes de planificació en 217 casos: 1. Grup T1: Dosi normalitzada a punts situats a 5 mm des de la superfície de l'aplicador. 2. Grup T2: Dosi normalitzada i optimitzada al CTV utilitzant 700 punts generats aleatòriament segons CTV. 3. Grup T3: Optimització gràfica manual per cobrir CTV amb l'isodosi D90. Estadística:Anàlisi descriptiva, prova de Chi quadrat, prova t de Student, model GEE i model de regressió lineal. Resultats: El Grup T1 presenta el millor CI amb 0.99 (0.04). El Grup T2 mostra el millor COIN amb 0.53 (0.11) i aconsegueix un major equilibri entre CI i COIN. El Grup T3 redueix la dosi al recte i a la bufeta, amb un D2cc de 5.02 (0.95) al recte i 4.96 (0.96) a la bufeta. L’EQD2(α/β=3) total en D2cc de la vagina va ser de 66,11 (7,31), 64,36 (8,49) i 61,69 (14,84) en T1, T2 i T3, respectivament (p <0.001). El Grup T3 redueix el D90 al CTV amb un 7.27 Gy (0.78). Conclusions: La prescripció al volum (T2) proporciona menys dosi al CTV en comparació amb la prescripció als 5 mm (T1).Tot i que l'optimització basada en punts de la superfície externa del CTV pot considerar-se el mètode més equilibrat, oferint una excel·lent cobertura i conformitat de la dosi, l'optimització gràfica representa una alternativa viable adaptada a cada cas i més ràpida, per a la pràctica clínica, especialment en contextos on minimitzar la dosi als òrgans de risc (OAR) i simplificar el procés de planificació siguin prioritats. Quan no sigui factible cobrir el CTV amb les planificacións T1 i T3, la T2 es la més adequada. Recomanacions finals: 1. Les restriccions d'EQD2(α/β=3) de 68 Gy als 2 cm³ més exposats de la vagina en tractaments amb VCB s'han d'implementar a l'associació d'EBRT+VCB quan la dosi de VCB sigui ≥7Gy despès de 45 Gy de RTE, amb l'objectiu de reduir complicacions tardanes G2. 2. Es pot optimitzar la planificació amb mètodes basats en prescripció al CTV (Grup T2) per aconseguir un equilibri entre cobertura de dosi al CTV i protecció dels OAR. 3. Prioritzar l'ús de dilatadors vaginals com a mesura essencial per mitigar complicacions tardanes. 4. Estudis prospectius a gran escala amb períodes de seguiment adeqüats validaràn els resultats clínics i dosimètrics presentats.

# metadata.dc.title[].value
Impact of a vaginal dose constraint on the reduction of vaginal shortening after vaginal-cuff brachytherapy in postoperative endometrial cancer