# name
Mecanismes i implicacions terapèutiques de la inhibició de l'epòxid hidrolasa soluble en la malaltia d’Alzheimer

# metadata.dc.contributor.other[].value
Universitat de Barcelona. Facultat de Farmàcia i Ciències de l'Alimentació

# metadata.dc.description.abstract[].value
[cat] La malaltia d'Alzheimer (MA) representa la causa més comuna de demència i és una de les malalties més prevalents en la societat, especialment a causa de l'augment de l'esperança de vida. Tanmateix, actualment, com a conseqüència de la naturalesa complexa de la fisiopatologia de la MA, no es disposa de cap tractament curatiu. Els tractaments disponibles només alleugen alguns símptomes cognitius i comportamentals, sense aturar la progressió de la malaltia. Per aquest motiu, és crucial establir noves dianes terapèutiques que permetin desenvolupar tractaments més eficaços i curatius. En aquest context, la neuroinflamació s’ha proposat en els últims anys, com una causa primerenca de la MA. L'enzim epòxid hidrolasa soluble (EHs) es troba sobreexpressada en la MA i juga un paper fonamental en la creació d'aquest ambient neuroinflamatori, ja que transforma els àcids epoxieicosatrienoics, els quals tenen propietats antiinflamatòries, en dihidroxieicostrienoics, amb propietats proinflamatòries. Per tant, en aquesta tesi doctoral proposem que la inhibició d’aquest enzim, per tal de reduir la neuroinflamació, podria representar una bona estratègia terapèutica per la MA, tant en monoteràpia com en teràpia combinada. En primer lloc, en aquesta tesi doctoral hem demostrat que un tractament combinat a baixes dosis, emprant la inhibició de l’EHs i la inhibició de l’acetilcolinesterasa, mostra un efecte sinèrgic respecte a la monoteràpia. Així doncs, emfatitzem la importància dels tractaments multidiana per fer front a la MA. En segon lloc, tenint en compte estudis previs realitzats pel nostre grup, hem volgut aprofundir en els efectes neuroprotectors que genera la inhibició de l’EHs. Per fer-ho, hem realitzat un conjunt d’estudis mitjançant 3 inhibidors optimitzats (UB-SCG-51, la seva sal UB-SCG-74 i l’UB-BJ-02). Aquests nous inhibidors presenten una elevada selectivitat, especificitat i permeabilitat per creuar la barrera hematoencefàlica. Gràcies a ells, hem pogut observar que la inhibició de l’EHs en ratolins 5XFAD genera una reducció de la neuroinflamació, amb la conseqüent millora del dèficit cognitiu i marques fisiopatològiques de la MA. A més, hem descrit nous mecanismes neuroprotectors promoguts per la inhibició de l’enzim. Per una banda, la inhibició de l’EHs exerceix en part els seus efectes neuroprotectors gràcies a l’activació de la via UPR, seguit d’un augment de l’autofàgia, reducció de l’apoptosi i augment de la plasticitat sinàptica. Per altra banda, la inhibició de l’EHs també genera canvis en la inflamació perifèrica i en la composició la microbiota, la qual pot modular les principals marques patològiques de la MA a nivell central, tal hi com hem vist gràcies al model C.elegans. Per últim, hem establert que la inhibició de l’EHs no només és capaç de modificar els símptomes de la MA, sinó que també és capaç de modificar-ne la progressió. Aquest fet, conjuntament amb tots els efectes neuroprotectors promoguts, concedeix una gran importància a l’EHs com a diana terapèutica, convertint la seva inhibició en una estratègia prometedora, per tal d’abordar la MA d'una manera molt més completa i efectiva.

# metadata.dc.description.abstract[].value
[eng] Alzheimer's disease (AD) is the most common cause of dementia and one of the most prevalent diseases in society. However, currently, no cure exists for AD, and available treatments only mitigate symptoms without affecting the progression of the disease. Hence, it is crucial to establish new therapeutic targets to develop more effective and, eventually, curative treatments. In this context, neuroinflammation has been proposed as an early cause of AD. The enzyme soluble epoxide hydrolase (sEH) is overexpressed in AD and plays a crucial role in creating this neuroinflammatory environment. Hence, inhibiting sEH has been proposed as a novel therapeutic approach for AD. Firstly, in this doctoral thesis, we have demonstrated that a combined treatment at low doses, using sEH inhibition and acetylcholinesterase inhibition, shows a synergistic effect compared to monotherapy. Thus, we emphasize the importance of multidrug treatments to tackle AD. Secondly, considering previous studies conducted by our group, we have aimed to delve into the neuroprotective effects generated by sEH inhibition. We have performed a set of studies using 3 optimized inhibitors (UB-SCG-51, its salt UB-SCG-74, and UB-BJ-02). These new inhibitors exhibit high selectivity, specificity, and permeability to cross the blood-brain barrier. We have observed that sEH inhibition in 5XFAD mice results in a reduction of neuroinflammation, leading to an improvement in cognitive deficits and pathological markers of AD. Furthermore, we have described new neuroprotective mechanisms promoted by sEH inhibition. On the one hand, sEH inhibition partially exerts its neuroprotective effects through the activation of the UPR pathway, followed by an increase in autophagy, reduction of apoptosis, and enhancement of synaptic plasticity. On the other hand, sEH inhibition also induces changes in peripheral inflammation and in the microbiota composition, which can modulate the main pathological marks of AD, as we have seen using the C.elegans model. Finally, we have established that sEH inhibition can modify the symptoms of AD, but also can modify its progression. This fact, together with all the neuroprotective effects promoted, provide a great importance to sEH as a therapeutic target, making its inhibition a promising strategy to address AD in a much more comprehensive and effective way.

# metadata.dc.source[].value
Tesis Doctorals - Facultat - Farmàcia i Ciències de l'Alimentació

# metadata.dc.title[].value
Mecanismes i implicacions terapèutiques de la inhibició de l'epòxid hidrolasa soluble en la malaltia d’Alzheimer