# name
Utilidad de los biomarcadores plasmáticos para el diagnóstico etiológico del deterioro cognitivo en un centro especializado de trastornos cognitivos

# metadata.dc.contributor.other[].value
Universitat de Barcelona. Facultat de Medicina i Ciències de la Salut

# metadata.dc.description.abstract[].value
[spa] Introducción: el deterioro cognitivo supone uno de los principales problemas de salud a nivel mundial y se prevé que aumente exponencialmente en los próximos años. Las etiologías de deterioro cognitivo más frecuentes son las neurodegenerativas (enfermedad de Alzheimer [MA], demencia por cuerpos de Lewy y demencia frontotemporal [DFT]), que se definen neuropatológicamente por el acúmulo anómalo de una/es proteína/es concretas específicas. Un diagnóstico etiológico específico se asocia a una mejora pronóstica, a la reducción de costes sociales y económicos y al acceso a tratamiento farmacológico y no farmacológico específico. La MA es la principal etiología de deterioro cognitivo y se define biológicamente por el acúmulo anómalo de proteína amiloide y tau. Actualmente, se puede realizar un diagnóstico preciso de la MA basado en biomarcadores (PET amiloide o biomarcadores en líquido cefalorraquídeo), pero estos biomarcadores son caros, invasivos y solo están disponibles en centros especializados. En los últimos años se han desarrollado biomarcadores plasmáticos (BP) para identificar las diferentes etiologías neurodegenerativas del deterioro cognitivo. A pesar de los prometedores resultados en los estudios recientes, es necesario conocer la aplicabilidad clínica en cohortes de práctica clínica habitual de los diferentes BP, así como el impacto de factores confusores ajenos a la enfermedad neurodegenerativa (p. ej., edad, índice masa corporal [IMC], filtrado glomerular [FG]) sobre los BP. Esta tesis pretende estudiar y analizar los BP más prometedores en una cohorte de práctica clínica habitual en un centro terciario de deterioro cognitivo con el fin de conocer su la aplicabilidad clínica para la implementación rutinaria. Hipótesis: i. Los BP p-tau181, GFAP, NfL, t-tau y UCH-L1 tendrán una precisión diagnóstica moderada o elevada para identificar la etiología del deterioro cognitivo en una cohorte prospectiva de práctica clínica habitual. El uso de algoritmos específicos basados en BP en tres escenarios clínicos (discriminación de amiloidosis cerebral, diagnóstico de DFT, discriminación de etiologías neurodegenerativas) tendrá una aplicación práctica que permitirá aumentar la precisión diagnóstica y disminuir la necesidad de otras pruebas complementarias. ii. La presencia de algunos factores demográficos y analíticos, ciertas comorbididads y la medicación concomitante modificarán los niveles plasmáticos de p-tau181, p-tau217, GFAP y NfL más allá de la patología neurológica. iii. El BP p-tau217 será igual o superior a p-tau181 plasmático para la discriminación del estado de amiloidosis cerebral de la MA y su aplicación mediante un algoritmo con dos puntos de corte permitirá un diagnóstico preciso y robusto y el ahorro de un número elevado de pruebas diagnósticas actuales. Objetivos: i. Estudiar la capacidad discriminatoria y aplicabilidad clínica de los BP p-tau181, GFAP, NfL, t-tau y UCH-L1 en tres supuestos clínicos. ii. Analizar el impacto de factores potencialmente confusores sobre los niveles plasmáticos de p-tau181, p-tau217, GFAP y NfL y cómo estos factores alteran la precisión diagnóstica de los BP para discriminación de amiloidosis. iii. Estudiar y comparar la capacidad diagnóstica de p-tau217 plasmático con p-tau181 en una cohorte prospectiva de práctica clínica habitual. Material, métodos y resultados: se incluyeron 268, 360 y 468 pacientes en los trabajos 1, 2 y 3, respectivamente, reclutados prospectivamente de todos los pacientes derivados como primera visita a nuestro centro especializado de deterioro cognitivo a quien se realizó de forma asistencial valoración clínica, biomarcadores específicos de MA y extracción venosa para determinación de los BP. En el primer trabajo, p-tau181 plasmático fue el más útil para predecir el estado amiloide (definido por LCR/PET amiliode), con sensibilidad y especificidad del 85%; usando un algoritmo con dos puntos de corte, se identificó el estado amiloide con elevada precisión en un 60% de los pacientes, ahorrando en estos pacientes la punción lumbar o PET amiloide. La combinación de p-tau181 y NfL plasmáticos tuvieron un moderado rendimiento para el diagnóstico de DFT. Ninguna combinación de BP demostró utilidad práctica para la discriminación de etiologías neurodegenerativas de las no neurodegenerativas. En el segundo trabajo, el FG se asoció a los niveles de p-tau181 plasmáticos, la edad, el FG y el IMC con los de GFAP y la edad y el FG con los de NfL, aunque ninguno de estos factores tuvo un impacto significativo en los puntos de corte ni el rendimiento de los BP. En el tercer trabajo, p-tau217 plasmático demostró una capacidad diagnóstica muy elevada para la discriminación del estado de amiloide definido por LCR, superior a p-tau181 plasmático, con sensibilidad y especificidad del 89%, sin impacto en ésta por ningún factor confusor. Usando un algoritmo con dos puntos de corte de p-tau217, se discridió el estado de amiloidois cerebral en más de dos tercios de los pacientes sin necesidad de pruebas complementarias adicionales. En el tercio restante, que incluye un mayor número de pacientes con Alzheimer en fases iniciales (amiloide positivos, tau negativos), se podrían realizar biomarcadores de Alzheimer convencionales a criterio clínico. Este algoritmo de p-tau217 fue muy robusto, ya que en un modelo que asumía un -/+10% de variabilidad de sus niveles, su rendimiento presentó mínimos cambios. Conclusiones: i. En una cohorte prospectiva de un centro terciario de deterioro cognitivo, el uso de un algoritmo de p-tau181 plasmático para la discriminación del estado amiloide podría haber ahorrado más de la mitad de punciones lumbares y PET de amiloide realizados. ii. El FG se asoció a cambios significativos en la concentración de p-tau181 plasmático, mientras que el FG y el IMC modificaron los niveles de p-tau217, pero no tuvieron impacto en el rendimiento de los BP para discriminar el estado amiloidoidosis cerebral, por lo que no se recomienda ajustar los puntos de corte de manera sistemática por ninguna de las variables confusoras estudiadas. iii. P-tau217 plasmático fue superior a p-tau181 para la discriminación del estado amiloide definido por LCR. Usando un algoritmo con dos puntos de corte, se habría podido discriminar el estado de amiloidosis con muy alta precisión en más de dos tercios de los pacientes sin necesidad de pruebas complementarias adicionales. Los resultados apoyan el uso de p-tau217 plasmático como herramienta diagnóstica inicial de MA en los centros terciarios de deterioro cognitivo.

# metadata.dc.description.abstract[].value
[cat] . Introducció: el deteriorament cognitiu suposa un dels principals problemes de salut a nivell mundial i es preveu que augmenti exponencialment els propers anys. Les etiologies de deteriorament cognitiu més freqüents són les neurodegeneratives (malaltia d'Alzheimer [MA], demència per cossos de Lewy i demència frontotemporal [DFT]), que es defineixen neuropatològicament per l’acúmul anòmal d'una/es proteïna/es concretes específiques. Un diagnòstic etiològic específic s'associa a una millora pronòstica, a la reducció de costos socials i econòmics i a l’accès a tractament farmacològic i no farmacològic específic. La MA és la principal etiologia de deteriorament cognitiu i es defineix biològicament per l'acúmul anòmal de proteïna amiloide i tau. Actualment, es pot realitzar un diagnòstic precís de la MA basat en biomarcadors (PET amiloide o biomarcadors en líquid cefalorraquidi), però aquests biomarcadors són cars, invasius i només estan disponibles en centres especialitzats. En els darrers anys s'han desenvolupat biomarcadors plasmàtics (BP) per identificar les diferents etiologies neurodegeneratives del deteriorament cognitiu. Tot i els prometedors resultats en els estudis recents, cal conèixer l'aplicabilitat clínica en cohorts de pràctica clínica habitual dels diferents BP, així com l'impacte de factors confusors aliens a la malaltia neurodegenerativa (p. ex., edat, índex massa corporal [IMC], filtrat glomerular [FG]) sobre els BP. Aquesta tesi pretén estudiar i analitzar els BP més prometedors en una cohort de pràctica clínica habitual en un centre terciari de deteriorament cognitiu per tal de conèixer-ne l'aplicabilitat clínica per a la implementació rutinària. Hipòtesis: i. Els BP p-tau181, GFAP, NfL, t-tau i UCH-L1 tindran una precisió diagnòstica moderada o elevada per identificar l'etiologia del deteriorament cognitiu en una cohort prospectiva de pràctica clínica habitual. L'ús d'algoritmes específics basats en BP en tres escenaris clínics (discriminació d’amiloïdosi cerebral, diagnòstic de DFT, discriminació d’etiologies neurodegeneratives) tindrà una aplicació pràctica que permetrà augmentar la precisió diagnòstica i disminuir la necessitat d'altres proves complementàries. ii. La presència d'alguns factors demogràfics i analítics, certes comorbiditats i la medicació concomitant modificaran els nivells plasmàtics de p-tau181, p-tau217, GFAP i NfL més enllà de la patologia neurològica. iii. El BP p-tau217 serà igual o superior a p-tau181 plasmàtic per a la discriminació de l'estat d'amiloïdosi cerebral de la MA i la seva aplicació mitjançant un algoritme amb dos punts de tall permetrà un diagnòstic precís i robust i l'estalvi d'un nombre elevat de proves diagnòstiques actuals. Objectius: i. Estudiar la capacitat discriminatòria i aplicabilitat clínica dels BP p-tau181, GFAP, NfL, t-tau i UCH-L1 en tres supòsits clínics. ii. Analitzar l'impacte de factors potencialment confusors sobre els nivells plasmàtics de p-tau181, p-tau217, GFAP i NfL i com aquests factors alteren la precisió diagnòstica dels BP per a discriminació d'amiloïdosi. iii. Estudiar i comparar la capacitat diagnòstica de p-tau217 plasmàtic amb p-tau181 en una cohort prospectiva de pràctica clínica habitual. Material, mètodes i resultats: es van incloure 268, 360 i 468 pacients en els treballs 1, 2 i 3, respectivament, reclutats prospectivament de tots els pacients derivats com a primera visita al nostre centre especialitzat de deteriorament cognitiu a qui es va realitzar de forma assistencial valoració clínica, biomarcadors específics de MA i extracció venosa per a determinació dels BP. Al primer treball, p-tau181 plasmàtic va ser el més útil per a predir l’estat amiloide (definit per LCR/PET amiliode), amb sensibilitat i especificitat del 85%; usant un algoritme amb dos punts de tall, es va identificar l'estat amiloide amb elevada precisió en un 60% dels pacients, estalviant en aquests pacients la punció lumbar o PET amiloide. La combinació de p-tau181 i NfL plasmàtics van tenir un moderat rendiment per al diagnòstic de DFT. Cap combinació de BP va demostrar utilitat pràctica per a la discriminació d'etiologies neurodegeneratives de les no neurodegeneratives. En el segon treball, el FG es va associar als nivells de p-tau181 plasmàtics, l'edat, el FG i l’IMC amb els de GFAP i l'edat i el FG amb els de NfL, tot i que cap d'aquests factors va tenir un impacte significatiu en els punts de tall ni el rendiment dels BP. Al tercer treball, p-tau217 plasmàtic va demostrar una capacitat diagnòstica molt elevada per a la discriminació de l'estat d'amiloide definit per LCR, superior a p-tau181 plasmàtic, amb sensibilitat i especificitat del 89%, sense impacte en aquesta per cap factor confusor. Usant un algoritme amb dos punts de tall de p-tau217, es va discriminar l’estat d’amiloïdosi cerebral en més de dos terços dels pacients sense necessitat de proves complementàries addicionals. Al terç restant, que inclou un major nombre de pacients amb Alzheimer en fases inicials (amiloide positius, tau negatius), es podrien realitzar biomarcadors d'Alzheimer convencionals a criteri clínic. Aquest algoritme de p-tau217 va ser molt robust, ja que en un model que assumia un -/+10% de variabilitat dels seus nivells, el seu rendiment va presentar mínims canvis. Conclusions: i. En una cohort prospectiva d'un centre terciari de deteriorament cognitiu, l'ús d'un algoritme de p-tau181 plasmàtic per a la discriminació de l'estat amiloide podria haver estalviat més de la meitat de puncions lumbars i PET d'amiloide realitzats. ii. El FG es va associar a canvis significatius en la concentració de p-tau181 plasmàtic, mentre que el FG i l’IMC van modificar els nivells de p-tau217, però no van tenir impacte en el rendiment dels BP per discriminar l'estat amiloïdosi cerebral, pel que no es recomana ajustar els punts de tall de manera sistemàtica per cap de les variables confusores estudiades. iii. P-tau217 plasmàtic va ser superior a p-tau181 per a la discriminació de l'estat amiloide definit per LCR. Usant un algoritme amb dos punts de tall, s'hauria pogut discriminar l'estat d'amiloïdosi amb molt alta precisió en més de dos terços dels pacients sense necessitat de proves complementàries addicionals. Els resultats donen suport a l'ús de p-tau217 plasmàtic com a eina diagnòstica inicial de MA als centres terciaris de deteriorament cognitiu.

# metadata.dc.title[].value
Utilidad de los biomarcadores plasmáticos para el diagnóstico etiológico del deterioro cognitivo en un centro especializado de trastornos cognitivos