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Patologías asociadas a la premutación del gen FMR1

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Universitat de Barcelona. Departament de Genètica

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Históricamente, los individuos portadores de alelos premutados se consideraban asintomáticos dado que no manifestaban discapacidad intelectual. Sin embargo, desde el año 2000 se han descrito dos patologías de aparición tardía asociadas específicamente a estos individuos: la insuficiencia ovárica primaria (FXPOI; OMIM#311360, ORPHA619) y el síndrome de temblor/ataxia asociado al X-Frágil (FXTAS; OMIM#300623, ORPHA93256). No obstante, cada vez es más evidente que existe un amplio espectro de manifestaciones clínicas que abarca alteraciones cognitivas, psiquiátricas, endocrinas e inmunológicas que afecta en cierto grado a los individuos portadores de la premutación. Un factor que tienen en común todas las patologías asociadas a la premutación es la penetrancia reducida, es decir, no todos los individuos portadores de alelos premutados desarrollaran alguna de estas patologías y en cambio otros pueden llegar a desarrollar varías de ellas. En este contexto, el desarrollo de las tecnologías de alto rendimiento ha proporcionado herramientas científica y metodológicamente prometedoras para el avance del conocimiento sobre las causas y mecanismos involucrados en las enfermedades complejas. El objetivo principal de esta tesis doctoral es el de ampliar el conocimiento de las bases moleculares de las patologías asociadas a la premutación, principalmente en FXPOI y FXTAS. En el trabajo I se han utilizado microarrays de expresión para la determinación del transcriptoma en sangre periférica de mujeres portadoras de la premutación con y sin FXPOI. El análisis de enriquecimiento funcional ha puesto de manifiesto la infraexpresión de vías moleculares de señalización indispensables para la activación de los folículos primordiales, el mantenimiento de su supervivencia y la maduración de los oocitos. Por otra parte, en el trabajo II se ha utilizado la secuenciación masiva de los ARNs de pequeño tamaño y microarrays de expresión de miRNAs para determinar el perfil de expresión de los miRNAs en muestras de sangre periférica de pacientes FXTAS. Este estudio ha demostrado que la biogénesis de los miRNAs no está alterada en este tejido, sin embargo existe una desregulación de su expresión por lo podrían estar implicados en la patogénesis del FXTAS. Por otro lado, los resultados del trabajo III sugieren que la inactivación preferencial del cromosoma X en las mujeres portadoras de la premutación del gen FMR1contribuye significativamente en el riesgo a desarrollar FXTAS, ya que existe un incremento significativo de la inactivación preferencial en las mujeres portadoras de la premutación respecto a la población control. Además, el patrón de inactivación es totalmente distinto. De manera que todas las mujeres con FXTAS con inactivación preferencial inactivaban preferencialmente el alelo normal mientras que las asintomáticas inactivaban preferencialmente el alelo expandido. Finalmente, se ha puesto de manifiesto una disfunción mitocondrial en los fibroblastos de pacientes con FXTAS. Este estudio identificó la disminución de la capacidad oxidativa de los fibroblastos de pacientes con FXTAS, la cual no puede ser atribuida a un menor número de mitocondrias ya que el análisis de la actividad de la enzima citrato sintasa, mostró niveles similares entre pacientes y controles. Además, el estudio mediante microscopia confocal reveló que la red mitocondrial de los pacientes con FXTAS es significativamente más circular y se encuentra menos interconectada que en el grupo control.

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For many years, there was no a priori expectation for clinical involvement in the premutation range, since these individuals do not present intellectual disability. However, it is now clear that at least two distinct clinical phenotypes among carriers of premutation alleles: fragile X-associated primary ovarian insufficiency (FXPOI) and fragile X-associated tremor/ataxia syndrome (FXTAS). Premutation alleles are hyper-expressed and disease symptoms result from the deleterious consequences of high levels of expression of the transcript with large numbers of CGG-repeats. There is a lingering difficulty with our understanding of the FMR1 premutation-associated disorders; that is, the inability to predict who will develop any of the particular phenotypes. The major objective of this doctoral thesis is to deep knowledge of molecular mechanisms underlying FMR1 associated pathologies, mainly FXPOI and FXTAS. In the first study, transcription profiling of total blood from FMR1 premutation female carriers with and without FXPOI revealed the deregulation of key signaling pathways involved in oocyte maturation in FXPOI females. These results suggest that the impairment of fertility in these females might be due to a generalized deregulation rather than defects in a single gene. In the second study, it was evidenced a differential miRNA expression profiling in FXTAS blood samples suggesting that miRNAs are involved in FXTAS pathogenesis. In the third study, it was detected differences regarding the allele presenting severe skewed X-chromosome inactivation between the FXTAS and no-FXTAS groups. This finding suggests that skewed X-chromosome inactivation of the normal FMR1 allele may be a risk factor for the development of FXTAS. Finally, mitochondrial dysfunction was evidenced in skin fibroblasts from FXTAS patients. Furthermore, alteration of the mitochondrial network was also observed in FXTAS skin fibroblasts. Collectively, these results indicate that both mitochondrial function and dynamics are implicated in the pathophysiology and/or aetiology of neurological symptoms from FXTAS patients.

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Tesis Doctorals - Departament - Genètica

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Patologías asociadas a la premutación del gen FMR1