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Hemocromatosis Hereditaria: estudio del gen HFE y de sus mutaciones en la población española

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Universitat de Barcelona. Departament de Genètica

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La Hemocromatosis Hereditaria (HH) es una enfermedad genética, autosómica recesiva, caracterizada por una absorción masiva de hierro procedente de la dieta. Con el tiempo el exceso de hierro se acumula en diferentes órganos como en hígado, páncreas, corazón, glándulas endocrinas y articulaciones produciendo la alteración de los mismos. La clínica característica de la Hemocromatosis Hereditaria se presenta con cirrosis hepática, que puede desembocar en un carcinoma hepatocelular, diabetes, arritmias, pigmentación oscura de la piel, atralgias, hipogonadismo e hipotiroidismo. La enfermedad se detecta mediante análisis bioquímicos de ferritina sérica y saturación de transferrina, una biopsia hepática y/o un estudio genético de las mutaciones del gen HFE, principalmente las mutaciones C282Y y H63D. La Hemocromatosis Hereditaria es una enfermedad que presenta un tratamiento sencillo y barato, que consiste en extracciones periódicas de sangre o flebotomías para reducir de esta manera el exceso de hierro que se ha acumulado dentro del organismo. Si el tratamiento se realiza antes de que se produzcan daños en los órganos internos se previene las complicaciones clínicas de la enfermedad y se reestablece la esperanza de vida del paciente, por lo que un diagnóstico precoz es esencial para llevar a cabo un tratamiento con éxito en esta enfermedad.  En esta tesis se centra en la Hemocromatosis Hereditaria a nivel clínico y básico, y en ella se han abordado los siguientes puntos:  - Detección de la frecuencia de las mutaciones C282Y y H63D del gen HFE en 107 pacientes con Hemocromatosis Hereditaria y en controles de la población española. - Se describe que el genotipo C282Y/H63D es más frecuente en pacientes con Hemocromatosis Hereditaria que en controles y que la mayoría de los pacientes con Hemocromatosis Hereditaria (91,6%) presentan los genotipos C282Y/C282Y o C282Y/H63D del gen HFE. - Cribado de 5370 donantes de sangre para las mutaciones C282Y y H63D del gen HFE, en el que se detectan 8 individuos C282Y/C282Y y 74 individuos C282Y/H63D. Se describe la penetrancia de los genotipos C282Y/C282Y y C282Y/H63D. - Detección de parámetros bioquímicos de saturación de transferrina, hierro sérico y ferritina sérica en grupos de individuos con genotipos concretos, detectándose diferencias significativas entre el genotipado C282Y/C282Y y los otros genotipos.  - Búsqueda de nuevas mutaciones en 9 pacientes con Hemocromatosis Hereditaria sin los genotipos C282Y/C282Y ni C282Y/H63D en los genes HFE, TFR2 y FPN1. Se describe la existencia de diversos polimorfismos. - Secuenciación de la región promotora del gen HFE en 25 pacientes Italianos de Hemocromatosis Hereditaria sin las mutaciones C282Y ni H63D. Se detecta el cambio -48 C/G en el 5'UTR del gen HFE en un paciente italiano de Hemocromatosis Hereditaria sin las mutaciones C282Y ni H63D. - Estudio comparativo de la zona promotora del gen HFE en humanos, rata y ratón, detectándose elementos reguladores conservados mediante técnicas de comparación computacionales. Identificación de 1398 pb correspondientes a la región promotora del gen HFE de rata y detección de regiones reguladoras del promotor de rata mediante experimentos de retardación en gel. Se estudia el promotor humano del gen HFE mediante experimentos de "Reporter gene" con luciferasa. - Detección de 5 formas de "splicing" en el gen HFE humano mediante experimentos de RT-PCR en la línea celular HepG2. - Se alarga la región 3' UTR del gen HFE humano (exón 7) en 1512 pares de bases y la región 3' UTR del gen HFE de ratón (exón 6) en 1990 pares de bases mediante experimentos de RT-PCR, 3' RACE y "Northern Blot". - Detección de 2 nuevas formas de terminación del gen HFE humano en el exón 6 mediante experimentos de 3' RACE.

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Tesis Doctorals - Departament - Genètica

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Hemocromatosis Hereditaria: estudio del gen HFE y de sus mutaciones en la población española