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Evaluación de la relevancia clínica de diversas variantes de los genes CYP3A4, CYP3A5 y ABCB1 sobre ciclosporina y tacrolimus en trasplante hepático

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Universitat de Barcelona. Departament de Fisiologia i Immunologia

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[spa] Ciclosporina y tacrolimus son la base de la terapia inmunosupresora en el trasplante hepático, ya que son fármacos imprescindibles para la prevención del rechazo del órgano trasplantado. Sin embargo, todavía está pendiente de explicar una gran parte de su variabilidad farmacocinética y farmacodinámica. Existen estudios que ponen de manifiesto una relación entre las características farmacocinéticas y farmacodinámicas de estos fármacos con algunas variantes de genes que codifican para enzimas y proteínas clave relacionadas con su metabolismo y transporte. No obstante, los resultados publicados hasta el momento son controvertidos, cuya inconsistencia general puede estar relacionada con los siguientes factores: variabilidad étnica, pequeño número de pacientes incluidos en los estudios, inespecificidad de los sistemas de medida empleados para la determinación de la concentración de estos fármacos en sangre, variación en el punto del tiempo en el que se obtienen los resultados, e impacto del genotipo del donante. En el presente trabajo se han estudiado las variantes CYP3A4*1B (c.-392A>G), CYP3A4*22 (c.522-191C>T), CYP3A5*3 (c.6986A>G), y c.3435C>T y c.2677G>T del gen ABCB1. Se ha realizado minimizado las posibles variaciones debidas al diseño del estudio con el fin de ayudar a resolver parte de esta variabilidad y obtener resultados consistentes: incluyendo únicamente pacientes de la misma etnia y con un único inmunosupresor en monoterapia durante los tres primeros meses post-trasplante, realizando todas las medidas de la concentración de los fármacos inmunosupresores en sangre con el mismo sistema de medida, considerando el parámetro “ratio concentración dosis” en el estudio, empleando modelos estadísticos que tienen en cuenta la dependencia de los datos de un mismo individuo en el tiempo e incluyendo el genotipo tanto del receptor como del donante. Además se ha investigado el papel potencial de los genotipos, tanto a nivel individual como en combinación (haplotipos). También se ha evaluado la relevancia clínica de los hallazgos obtenidos, y se ha estudiado la influencia de dichas variantes genéticas sobre la eficacia clínica (incidencia de rechazo agudo) y sobre la seguridad (incidencia de aparición de los efectos adversos) en el paciente trasplantado hepático. En nuestra población en estudio, mediante los métodos descritos, se han identificado y/o al menos corroborado algunas observaciones interesantes que merecen estudios más detallados (como la de requerimientos de dosis más altos para los receptores de un injerto portador de la variante *1 del gen CYP3A5). En cuanto a la prevención de acontecimientos adversos, en ciclosporina parece interesante la influencia del alelo CYP3A4*1B en receptores sobre la neurotoxicidad, la combinación del alelo CYP3A4*1B en donantes con el genotipo 3435CC de ABCB1 en receptores sobre la hipertensión arterial. En tacrolimus el alelo CYP3A5*1 en receptores muestra relación con la nefrotoxicidad e hipertensión arterial, el alelo 3435T de ABCB1 en donantes con la diabetes mellitus y los alelos 2677A/T de ABCB1 en donantes con la neurotoxicidad. Podrían llevarse a cabo estudios prospectivos para verificar estos hallazgos, y corroborar la repercusión que tiene el conocimiento del genotipo. En general, se pone de manifiesto la relevancia del genotipo del donante. Aunque éste supone un inconveniente debido a que no puede ser elegido, recomendamos generar un Banco de ADN tanto de los receptores como de los donantes (incluyéndolo en el consentimiento informado) para permitir el acceso fácil y rápido a este tipo de muestras para la realización de futuros estudios farmacogenéticos. Posibles líneas de futuro serían: realizar este tipo de estudios pero midiendo la concentración de estos fármacos en el interior de los linfocitos; así como investigar la función que desempeña ABCB1 en linfocitos, en tejido hepático, tejido renal y en barrera hematoencefálica en relación a ciclosporina y tacrolimus, ya que parece tener un papel clave no sólo a nivel del intestino.

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[eng] Cyclosporine and tacrolimus are the basis for immunosuppressive therapy in liver transplantation: they are essential drugs for organ transplant rejection prevention. However, a large part of its pharmacokinetic and pharmacodynamic variability still needs to be explained. A number of studies show a relation between the pharmacokinetics and pharmacodynamics of these drugs with some variants of genes encoding key enzymes and proteins related to their metabolism and transport. Nevertheless, the results published so far are controversial. Their general inconsistency may be related to the following factors: ethnic variability, small number of patients included in the studies, lack of specificity measuring systems used for concentration determination of these drugs in blood, variation at the point in time where the results are obtained, and impact of donor genotype. In this work we have studied the following variants: CYP3A4*1B (C-392A>G), CYP3A4*22 (c.522-191C>T), CYP3A5*3 (c.6986A>G), and c.3435C>T and c.2677G>T from ABCB1 gene. We have minimized possible variations due to study design in order to help solve part of this variability and obtain consistent results. We have furthermore investigated the potential role of genotypes, both individually and in combination (haplotypes). Moreover, we have evaluated the clinical relevance of the findings, and we have also studied the influence of these genetic variants on clinical efficacy (incidence of acute rejection) and safety (incidence of occurrence of adverse effects) in the liver transplanted patient. In our study population, by the methods described, we have identified and/or at least confirmed some interesting observations that deserve more detailed studies (such as the requirement of higher doses for recipients of the CYP3A5*1 carriers graft). As regards the prevention of adverse events, in cyclosporine seems interesting the influence of CYP3A4*1B allele in receptors on neurotoxicity, the combination of CYP3A4*1B allele in donors with 3435CC ABCB1 recipients on hypertension. In tacrolimus the CYP3A5*1 allele in recipients shows relation to nephrotoxicity and hypertension, the 3435T ABCB1 allele in donors with diabetes mellitus and 2677A/T alleles of ABCB1 donors with neurotoxicity. Prospective studies could be conducted to verify these findings and corroborate the impact of the genotype knowledge. In general, it shows up the relevance of the donor genotype.

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Tesis Doctorals - Departament - Fisiologia i Immunologia

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Evaluación de la relevancia clínica de diversas variantes de los genes CYP3A4, CYP3A5 y ABCB1 sobre ciclosporina y tacrolimus en trasplante hepático