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Ciclaciones radicalarias con transferencia de átomo a partir de di- y tricloroacetamidas. Aplicaciones a la síntesis de alcaloides: FR901483, daphniphyllum y madangaminas

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Universitat de Barcelona. Departament de Farmacologia i Química Terapèutica

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[spa]La Tesis Doctoral se articula alrededor de dos objetivos: a) desarrollo de metodología de síntesis basada en química radicalaria y b) aplicación de los métodos en estudio a procesos encaminados a la síntesis total de productos naturales específicamente alcaloides. La reacción de ciclación radicalaria con transferencia de átomo (ATRC) a partir de tricloroacetamidas transcurre satisfactoriamente en substratos con alquenos neutros, con grupos electrón-atrayentes y grupos electrón-donadores, como aceptores radicalarios, en procesos 6-exo-trig para sintetizar 2-azabiciclo[3.3.1]nonanos polifuncionalizados. El proceso es catalizado por Cu(I) y la descomposición de un iniciador radicalaria convencional como es el AIBN interacciona con la forma oxidada para regenerar satisfactoriamente la especie activa. La extensión del proceso (CuCl, TPMA, AIBN) a dicloroetoxicarbonilacetamidas para la síntesis de morfanos polifuncionalizados con grupos aceptores radicalarios del tipo alquenos, nitrilos alfa-, beta-insaturados y acetatos de enol, presenta ciertas variaciones. En el caso de que los productos azabicíclicos contengan una unidad de 1,3-dicloalcano con estereoquímica antiperiplanar, éstos continúan evolucionando para generar un sistema ciclopropánico incrustado en el anillo de morfano. La reacción de desaromatización de bencenos no activados es posible mediante una ipso-ciclación de N-tricloroacetilbencilaminas en un procesos de ciclación radicalaria con transferencia de átomo catalizada por CuCl conduciendo a 2-azaespiro[4.5]decadienos, en los que los cloruros alílicos inicialmente formados son lábiles y sufren sustitución en los procesos de quenching utilizando agua (alcoholes), metanol (éteres) o alilamina (aminas). La reacción de desaromatización radicalaria transcurre también de manera exitosa utilizando análogos de tipo anisol, utilizando el catalizador de Grubbs II para inducir el proceso de espirociclación, seguido de la transferencia del átomo de cloro. En estas condiciones de reacción se aíslan ciclohexandienonas. La metodología sintética radicalaria desarrollada se aplicó a la preparación de “building-blocks” nitrogenados tri- y tetracíclicos de interés para la síntesis del inmunosupresor FR901483, alcaloides Daphniphyllum y madangaminas. La ciclación radicalaria de N-tricloroacetil-1-azaespiro[4.5]decanos procede con rendimiento aceptables utilizando un método ATRC. Así utilizando el catalizador de Grubbs II (5%) es factible el proceso ya que el radical carbamoildiclorometilo en ausencia de un dador de hidrógeno puede evolucionar de manera productiva para generar el sistema azatricíclico característico del inmunosupresor FR901483. Se describe una nueva aproximación para la síntesis del fragmento ABC de los alcaloides Daphniphyllum del grupo de la calicifilina A, en la que la sulfona azabicíclica, precursora del cierre final, se obtiene con excelentes rendimientos mediante la ciclación con transferencia de átomo, descrita en esta tesis, de tricloroacetamidas sobre acetatos de enol. La reacción de Michael clave, a partir de un carbanión estabilizado por un grupo sulfona sobre un aceptor de tipo enona alfa-, beta- -substituida, transcurre mediante el uso de una base débil K2CO3 o Cs2CO3. El proceso es estereodivergente, ya que según la base empleada se puede obtener un epímero u otro de manera preferente. Los cálculos computacionales sugieren que el proceso no es en ningún caso de control termodinámico ya que ambos epímeros son isoenergéticos. La ciclación radicalaria de (etoxicarbonil)dicloroacetamidas frente a nitrilos alfa, beta-insaturados transcurre de manera sintéticamente útil utilizando el método reductivo, lo que permite la formación con rendimientos superiores al 70% de un compuesto azabicíclico polifuncionalizado, que permite el acceso de manera rápida y eficiente a los sistemas diazatetracíclicos de las madangaminas D, E y F. La reacción de alilación para generar el centro cuaternario de las madangaminas transcurre de manera totalmente diastereoselectiva. El control en la formación de los centros estereogénicos permite el cierre del sistema diazatricíclico de las madangaminas, que es intermedio común para una síntesis divergente mediante procesos de RCM de los sistemas tetracíclicos de las madangaminas D, E y F.

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[eng]This Thesis is organized around two objectives: a) development of synthetic methodology based on radical chemistry and b) application of the studied radical cyclization procedures to the search of new routes in the total synthesis of some types of alkaloids. The atom transfer radical cyclization (ATR) from trichloroacetamides tethered to electron-deficient, -neutral, and –rich alkenes proceeds satisfactorily in 6-exo-trig processes leading to 2-azabicyclo[3.3.1]nonanes. The reaction is catalyzed by Cu(I) using AIBN as additive. Extension of the chlorine atom transfer radical cyclizations process (CuCl, TPMA, AIBN) to carbamoyldichloroacetate-tethered alkenes, enol acetates and alpha-, beta-unsaturated nitriles also lead morphan compounds but there was some variations. Cyclopropane ring formation was observed from the resulting 1,3-dichlorides in some morphan substrates using either Cu(I), Pd, or Zn. An atom transfer radical dearomatizing spirocyclization from N-benzyltrichloroacetamides using CuCl regioselectively leads to 2-azaspiro[4.5]decadienes, in which the labile allylic chlorine atom is easily replaced by a hydroxyl group in aqueous medium or by quenching with methanol or allylamine. Intramolecular Kharasch-type additions of trichloroacetamides on anisole and enol acetates catalyzed by Grubbs’ ruthenium carbenes are described. This protocol provides access to highly functionalized 2-azaspiro[4.5]decanes, morphan compounds, and the azatricyclic core of FR901483. The radical synthetic methodology developed was applied to the preparation of nitrogen-containing building blocks useful for the synthesis devoted to Daphniphyllum and madangamine alkaloids. The ABC-ring system of calyciphylline A-type alkaloids has been synthesized. The key steps of the synthetic approach are an atom transfer radical cyclization of a trichloroacetamide upon an enol acetate to generate the B ring, and a sulfone-based conjugated addition upon a beta-methyl- alpha-, beta-unsaturated ketone to give the target azatricyclic ketone. Selecting the cation (K+ or Cs+) of the carbonate in the C ring-forming intramolecular Michael addition gives stereodivergent access to both epimers of the cyclized product. Synthesis of the tetracyclic cores of madangamines D, E, and F featured a reductive radical process from an ethoxycarbonyldichloroacetamide to build the morphan nucleus, a Mitsunobu-type aminocyclization toward the common diazatricyclic intermediate, and ring-closing metathesis reactions for the macrocyclization step leading to the 13- to 15-membered rings.

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Tesis Doctorals - Departament - Farmacologia i Química Terapèutica

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Ciclaciones radicalarias con transferencia de átomo a partir de di- y tricloroacetamidas. Aplicaciones a la síntesis de alcaloides: FR901483, daphniphyllum y madangaminas