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Caracterización y desarrollo de ozenoxacino: una quinolona no fluorada

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Universitat de Barcelona. Departament d'Anatomia Patològica, Farmacologia i Microbiologia

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[spa]  El progresivo y alarmante incremento de las resistencias a los antibióticos actualmente disponibles hace necesaria la investigación de nuevos compuestos, tanto de agentes pertenecientes a grupos químicos conocidos pero con propiedades mejoradas, como de antibióticos con nuevo mecanismo de acción. 

Las infecciones de la piel y estructuras relacionadas, siguen representando una parte importante de las enfermedades infecciosas y son responsables, aproximadamente, del 10% de todas las admisiones hospitalarias.

La familia de antibióticos con estructura química quinolónica se conoce desde hace más de 30 años. Más de 10 compuestos pertenecientes  a ella se encuentran hoy en día en uso clínico, sin embargo, sólo uno de ellos se ha utilizado en el tratamiento tópico de las infecciones de piel y estructuras relacionadas (SSSIs). 

Ozenoxacino es una nueva quinolona no fluorada en desarrollo, que mejora las características de las de la cuarta generación.

La hipótesis de trabajo es que el perfil de actividad de ozenoxacino resulta idóneo para proponer a este compuesto como quinolona de uso tópico en el tratamiento de las infecciones de piel y estructuras relacionadas (SSSIs).

Los objetivos específicos de la tesis son:
-	La evaluación de la actividad in vitro de ozenoxacino y estudio de su espectro de acción entre diferentes grupos de bacterias.
-	Evaluación de la actividad de ozenoxacino frente a cepas de especies bacterianas que normalmente son responsables de las infecciones de piel y tejidos asociados, incluyendo cepas resistentes a otros antibióticos (especialmente de uso dérmico).
-	Estudio de la actividad bactericida de ozenoxacino y de su perfil en las curvas de letalidad.
-	Aproximación al estudio del mecanismo de acción de ozenoxacino
-	Evaluación de la eficacia de ozenoxacino en el modelo de infección dérmica por S.aureus en roedores, y
-	Absorción transdèrmica de ozenoxacino

Las conclusiones fueron que:
-	Ozenoxacino presenta una excelente actividad frente a bacterias Gram-positivas, especialmente S.aureus, S.epidermidis y estreptococos, con distintos perfiles de sensibilidad y resistencia a antibióticos, siendo, además, más activo que ciprofloxacino, levofloxacino y moxifloxacino.
-	Ozenoxacino presenta una excelente actividad frente a las cepas MRSA sensibles a ciprofloxacino, incluso multiresistentes a otros antibióticos, mientras que, mantiene una buena actividad frente a las cepas MRSA resistentes a ciprofloxacino.
-	Ozenoxacino posee una potente actividad frente a enterobacterias, ligeramente inferior a ciprofloxacino y similar a moxifloxacino y levofloxacino. Esta actividad no se conserva en el caso de cepas resistentes a ciprofloxacino.
-	Ozenoxacino presenta una buena actividad frente a bacterias Gram-negativas exigentes tales como Hemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrheae, Neisseria meningitidis y Helicobacter pylori; actividad ligeramente superior a ciprofloxacino, levofloxacino y moxifloxacino.
-	Ozenoxacino presenta una excelente actividad frente a bacterias anaeróbicas tales como B.fragilis, y Cl.perfringens, y una moderada actividad frente a las cepas de C.difficile, siempre mejor que las quinolonas evaluadas conjuntamente.
-	Ozenoxacino posee una excelente actividad frente a especies de patógenos atípicos como Chlamydia spp, Mycoplasma spp, Ureaplasma spp, Legionella spp, siempre superior a levofloxacino; y una buena actividad frente a Mycobacterium tuberculosis, similar a levofloxacino y mejor que rifampicina.
-	Ozenoxacino presenta mejor actividad que mupirocina y ác. Fusídico frente a los patógenos, incluso multiresistentes, implicados en infecciones de piel y estructuras relacionadas (SSSI).
-	Ozenoxacino posee, a las concentraciones testadas en este estudio, una excelente actividad bactericida frente a S.aureus y S.pneumoniae, y, una actividad bactericida más lenta frente a S.pyogenes.
-	Ozenoxacino es muy activo frente a cepas de S.aureus con mutaciones en los genes gyrA y grlA, y mantiene una potente actividad frente a cepas con una mutación doble en grlA y una simple en gyrA.
-	Ozenoxacino no es sustrato de los sistemas de transporte que se inhiben por reserpina, y que afectan a otras quinolonas en bacterias Gram-positivas.
-	Ozenoxacino no favorece la selección de mutantes resistentes en S.aureus, mediante ensayos en un solo paso, o en múltiples pasos.
-	Ozenoxacino es eficaz en el modelo de infección dérmica por S.aureus en ratón, siendo superior a las formulaciones de mupirocina  y retapamulina.
-	Ozenoxacino no se absorbe en humanos tras aplicaciones dérmicas de pomada al 1% y crema al 2% (hasta 7 días, tres veces al día), administrando 5-10 mg en 90cm2.
-	Las formulaciones dérmicas de ozenoxacino, en pomada y crema, han demostrado una tolerabilidad local excelente en los estudios realizados en voluntarios sanos.

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[eng]  The progressive and alarming increase in antibiotic resistance makes it necessary to investigate new compounds, belonging to known chemical groups but with improved properties, or antibiotics with a new mechanism of action.

Ozenoxacin is a new non-fluorinated quinolone under development, which improves the characteristics of the fourth generation of quinolones.

Ozenoxacin:
- has excellent activity against Gram-positive bacteria, especially S.aureus, S.epidermidis and streptococci, with different profiles of sensitivity and resistance to antibiotics, being also more active than ciprofloxacin, levofloxacin and moxifloxacin.
- exhibits excellent activity against ciprofloxacin-sensitive MRSA strains, even multi-resistant to other antibiotics, while maintaining good activity against ciprofloxacin-resistant MRSA strains.
- has a potent activity against enterobacteria, slightly lower than ciprofloxacin and similar to moxifloxacin and levofloxacin. This activity is not conserved in the case of strains resistant to ciprofloxacin.
- shows good activity against demanding Gram-negative bacteria such as Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrheae, Neisseria meningitidis and Helicobacter pylori; activity slightly higher than ciprofloxacin, levofloxacin and moxifloxacin.
- has excellent activity against anaerobic bacteria such as B.fragilis, and Cl.perfringens, and a moderate activity against C.difficile strains, always better than the quinolones evaluated together.
- has an excellent activity against species of atypical pathogens such as Chlamydia spp, Mycoplasma spp, Ureaplasma spp, Legionella spp, always superior to levofloxacin; and a good activity against Mycobacterium tuberculosis, similar to levofloxacin and better than rifampicin.
- has better activity than mupirocin and ac. fusidic to pathogens, even multiresistant, involved in SSSIs.
- possesses, at the concentrations tested in this study, an excellent bactericidal activity against S.aureus and S.pneumoniae, and, a slower bactericidal activity against S.pyogenes.
- is highly active against strains of S.aureus with mutations in the gyrA and grlA genes and maintains potent activity against strains with a double mutation in grlA and a single mutation in gyrA.
- is not a substrate for transport systems that are inhibited by reserpine, and which affect other quinolones in Gram-positive bacteria.
- does not favor the selection of resistant mutants in S. aureus, by means of single-step or multiple-step assays.
- is effective in the model of dermal infection by S. aureus in mice, being superior to the formulations of mupirocin and retapamulin.
- is not absorbed in humans following dermal applications of 1% ointment and 2% cream (up to 7 days, three times daily), administering 5-10 mg in 90cm2.
- Dermal formulations of ozenoxacin, ointment and cream, have demonstrated excellent local tolerability in studies of healthy volunteers.

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Tesis Doctorals - Departament - Anatomia Patològica, Farmacologia i Microbiologia

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Caracterización y desarrollo de ozenoxacino: una quinolona no fluorada