# name
Avaluació de la lipofilicitat de compostos d’interès farmacèutic

# metadata.dc.contributor.other[].value
Universitat de Barcelona. Departament de Química Analítica

# metadata.dc.description.abstract[].value
[cat] La tesi està dividida en tres parts diferenciades: una primera part on es desenvolupa un nou mètode cromatogràfic per determinar el coeficient de partició 1-octanol/aigua (log Po/w) de fàrmacs, una segona part on s’avaluen diversos descriptors de l’acidesa de l’enllaç d’hidrogen del solut per estimar el log Po/w i, finalment, una tercera part que descriu l’avaluació de la partició de fàrmacs en liposomes. En la primera part s’ha establert un mètode cromatogràfic per determinar el log Po/w de substàncies d’interès farmacèutic. En primer lloc, s’han optimitzat les condicions experimentals (columna, tipus i fracció de modificador orgànic a la fase mòbil) utilitzant substàncies d’estructura senzilla. S’ha demostrar que qualsevol columna amb fase estacionària C18 és apta i que les fases mòbils que contenen un 40-50% d’acetonitril proporcionen els resultats més acurats. El mètode s’ha validat per comparació entre els valors determinats i els valors de referència. Un cop fet això, s’ha estudiat la lipofilicitat de compostos bàsics demostrant la validesa del mètode per determinar el seu log Po/w si es treballa amb els tampons i columnes adients. En un tercer estadi s’ha avaluat la capacitat del mètode per determinar el log Po/w de fàrmacs d’estructura complexa. Els compostos han estat cedits per l’empresa Laboratoris Dr. Esteve S.A., que va mostrar interès en un mètode cromatogràfic robust per aplicar-lo en els seus procediments interns. Els compostos estudiats presenten una major complexitat estructural i provenen d’una selecció representativa de la biblioteca de compostos d’Esteve S.A.. Els resultats obtinguts demostren la capacitat del mètode per determinar el log Po/w de fàrmacs d’estructures molt diverses i la seva aplicabilitat per procediments de rutina en la indústria farmacèutica. Un cop s’ha establert el mètode cromatogràfic, s’ha seguit amb l’avaluació de diversos descriptors de l’acidesa de l’enllaç d’hidrogen dels soluts, atès que els descriptors utilitzats en la part anterior es calculen amb un programa, CODESSA, que no està a l’abast de la indústria farmacèutica ja que té un ús estrictament acadèmic. S’han considerat quatre descriptors, tres d’ells calculats a partir de la representació tridimensional de la molècula i el restant a partir de l’estructura en 2D. Els models generats a partir dels descriptors 3D depenen de la esteroisomeria i de la conformació de la molècula, i per tant, el descriptor 2D presenta una major simplicitat. Això fa que el seu ús sigui recomanable, doncs els resultats obtinguts en tots els casos són molt similars. La darrera part de la tesi ha servit per estudiar la lipofilicitat anisotròpica, mesurada com el coeficient de partició en liposomes/aigua per fàrmacs fluorescents. S’ha aplicat un nou mètode, basat en la polarització de la radiació fluorescent. Aquesta polarització depèn de la fracció de fàrmac que s’ha incorporat als liposomes, i permet calcular el coeficient de partició a partir de mesures de la polarització o anisotropia en solucions amb concentracions creixents de liposomes mantenint la concentració de fàrmac constant. Els resultats obtinguts s’han comparat amb els valors determinats aplicant les tècniques de referència (diàlisi en equilibri i potenciometria) i s’han observat algunes desviacions, possiblement degudes a la dispersió de la radiació per la presència dels liposomes en la solució. Malgrat aquests inconvenients, el procediment pot ser útil en el cas de compostos fluorescents que no es puguin estudiar amb les tècniques de referència.

# metadata.dc.description.abstract[].value
[eng] The study is focused to the lipophilicity assessment of drugs with diverse structures, functionalities and acid-base properties. The chromatographic method is based on a quantitative structure-property relationship method (QSPR), which permits the estimation of the log Po/w from the chromatographic retention complemented with several molecular descriptors calculated from the structure of the compound. The method was set up with a collection of ben-zene, phenol and aniline derivates and then, the experimental conditions of the chromatographic measurement were optimized. Later, the performance of the method was extended with the study of basic compounds, including several commercial drugs. This involved the use of alkaline mobile phases and, hence, columns prepared for working with them. Finally, the proposed method was used to assess the lipophilicity of drugs which showed a very complex structure and the structural descriptors were again evaluated because these drugs showed significantly different descriptor values compared to those from the substances used to establish the method. The performance of the new UHPLC systems to obtain the chromatographic data was also considered. As a consequence of the study of the structural descriptors involved in the proposed chromatographic method, the ability of several hydrogen bond acidity descriptors to complement the chromatographic retention in order to predict the log Po/w is studied. Four QSPR models are proposed, which are based on the chromatographic retention and a hydrogen bond descriptor. The four proposed models show similar statistical parameters among them, although the model which is based on the calculated Abraham hydrogen bond acidity parameter shows some advantages. This is because this parameter is easier to calculate. In the third part of the Dissertation, the evaluation of lipophilicity in liposomal systems is assessed. First, the lipophilicity of several drugs is determined by means of the reference techniques and, in a second part, a new approach is established, based on the measurement of the fluorescent anisotropy of drug-liposome solutions.

# metadata.dc.source[].value
Tesis Doctorals - Departament - Química Analítica

# metadata.dc.subject.classification[].value
Cromatografia de líquids d'alta resolució

# metadata.dc.title[].value
Avaluació de la lipofilicitat de compostos d’interès farmacèutic