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Mecanismos de resistencia a terapias dirigidas contra BRAF(V600E) y estudio de nuevas combinaciones de fármacos en cáncer de colon

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Universitat de Barcelona. Facultat de Farmàcia i Ciències de l'Alimentació

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[spa] Alrededor del 10% de los pacientes con cáncer colorrectal metastático (mCRC) presentan la mutación BRAF(V600E), mutación que está asociada a una peor respuesta al tratamiento estándar con agentes quimioterapéuticos y a una menor supervivencia. Recientemente se ha aprobado el uso de la combinación encorafenib + cetuximab para el tratamiento del mCRC BRAF(V600E). Desafortunadamente, sólo un pequeño porcentaje de los pacientes responden a este tratamiento y una importante fracción de éstos recaen al poco tiempo, lo que hace que sea muy importante identificar los mecanismos asociados a la adquisición de resistencia a los inhibidores de BRAF (BRAFi) y la identificación de nuevas vulnerabilidades. En este proyecto, hemos descrito que en respuesta a terapias combinadas con BRAFi en CRC se da una inducción del programa hipóxico y angiogénico, la activación de los fibroblastos asociados al cáncer (CAFs) y una transición a un fenotipo extremadamente mucinoso. Donde, la calidad de la ramificación de la estructura de las mucinas es necesaria para la adquisición de resistencia a las terapias BRAFi. Además, hemos observado un aumento de la expresión de MMP7, el cual promueve y mejora la liberación y accesibilidad de VEGFA bioactivo, lo que induce la angiogénesis tras el tratamiento en modelos preclínicos PDX y líneas celulares tratados con encorafenib + cetuximab + binimetinib. Estos acontecimientos generan una vulnerabilidad que nos dio la oportunidad de diseñar nuevas combinaciones racionales y efectivas añadiendo un inhibidor de VEGFA (VEGFAi) al tratamiento. Esta nueva combinación con el anticuerpo anti-angiogénico bevacizumab retrasó el tiempo de progresión de las terapias BRAFi y nos ha permitido establecer un ensayo clínico nuevo para validar este nuevo régimen terapéutico en pacientes de CRC con tumores BRAF(V600E). Paralelamente, hemos descrito que en pacientes de CRC la hipermetilación del promotor del gen BRCA1 puede reprimir su expresión, liderando así una deficiencia en la reparación por recombinación homóloga (HRD) y una sensibilidad a los inhibidores de PARP (PARPi). Además, hemos descrito de forma detallada un caso de CRC en el que el tratamiento y la progresión a los BRAFi da lugar a la selección de clones con una reparación homóloga funcional (HRP), los cuales provenían de una enfermedad que inicialmente presentaba HRD. De este caso, hemos extraído una firma de metilación que nos permitiría identificar casos con HRD de diferentes tipos tumorales. Esto es especialmente evidente en tumores donde la HRD es una alteración frecuente, como es el caso del adenocarcinoma de pulmón o el cáncer de ovario. Los datos obtenidos de este paciente apoyan el concepto de tratar a pacientes de CRC con PARPi mientras presenten una HRD. Son necesarios más estudios para refinar y validar el potencial de nuestra firma epigenética como marcador de selección de pacientes HRD sensibles a PARPi.

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[eng] Around 10% of patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) present a BRAF(V600E) mutation, which is associated with a poor response to standard chemotherapy and shorter overall survival. The combination encorafenib + cetuximab has been recently approved for the treatment of mCRC BRAF(V600E). Unfortunately, only a small percentage of them respond to this treatment and a large fraction of patients relapse shortly, so it has become very important to identify the mechanisms associated to the acquired resistance to BRAF inhibitors (BRAFi) and the identification of new vulnerabilities. In this project, we described a hypoxic and angiogenic program induction, the activation of tumour associated fibroblasts (CAFs) and the transition to an extreme mucinous differentiation phenotype as a response to BRAFi- combined therapies in CRC. This drastic tumour tissue remodelling leads to a non-genetic drug resistance. In particular the quality of the branched structure in mucins is required for the acquisition of resistance to BRAFi therapies. Furthermore, we observed an increase in MMP7 expression that promoted an enhanced release of bioactive VEGFA accessible to induce angiogenesis upon treatment of preclinical PDX and cell line models with encorafenib + cetuximab + binimetinib. These events became a vulnerability that gave us the opportunity to design new rational and effective combinations adding a VEGFA inhibitor (VEGFAi) to the treatment. This new combination with the anti- angiogenic antibody bevacizumab delayed the time to progression to BRAFi therapy and led us to set a new clinical trial to validate such therapeutic regime in CRC patients with BRAF(V600E) tumours. In parallel, we describe that in CRC patients the hypermethylation of BRCA1 gene promoter can repress its expression leading to Homologous Repair Deficiency (HRD) and sensitivity to PARP inhibitors (PARPi). Here we also report in detail a CRC case in which treatment and progression to BRAF(V600E) inhibitory therapy selected Homologous Repair Proficient (HRP) clones from an initial disease presenting HRD. From this case, we extracted a methylation signature that could identify HRD cases suffering of different tumour types. This is particularly evident in tumours where HRD has been described as a frequent alteration, such as lung adenocarcinomas or ovarian cancer. Our real patient data supports the concept of treating CRC patients with PARP inhibitors as far as they present HRD. Future studies will be required to refine and validate the potential of our epigenetic signature as biomarker for selecting HRD patients sensitive to PARP inhibitors

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cc by-nc-nd (c) Ramírez Corpas, Lorena, 2023

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Tesis Doctorals - Facultat - Farmàcia i Ciències de l'Alimentació

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Mecanismos de resistencia a terapias dirigidas contra BRAF(V600E) y estudio de nuevas combinaciones de fármacos en cáncer de colon