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Influencia de variantes de los genes APOE, HMGCR, SLC01B1, CYP3A4 y LPA en la respuesta al tratamiento con estatinas en pacientes con dislipemia

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Universitat de Barcelona. Departament de Fisiologia i Immunologia

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[spa]Los pacientes con dislipemia son tratados con estatinas para reducir sus concentraciones de lípidos, y disminuir el riesgo cardiovascular. El grado de respuesta a estos fármacos es heterogéneo, y en él podrían influir ciertos genes. Este trabajo trata de valorar la influencia de seis variantes genéticas sobre la eficacia de las estatinas en pacientes con dislipemia, tanto de manera independiente como junto a una serie de variables de control. Las magnitudes lipídicas evaluadas fueron el colesterol total (CT) y el excluido de HDL (noHDL), y las variables de control fueron: edad, dosis media diaria de estatina, cambio en el índice de masa corporal, cambio en el hábito tabáquico, cambio en las horas de ejercicio practicadas semanalmente y cambio en el consumo de gramos de alcohol diarios. La eficacia del tratamiento se valoró mediante tres indicadores: disminución relativa de CT y no HDL según la concentración al final (%C) y según la concentración media durante el tratamiento (%CM), y grado de consecución de objetivos terapéuticos. Este estudio se llevó a cabo en una población NAIF (n=100), pacientes en los que se inicia el tratamiento en la primera visita, y posteriormente en una población NO NAIF (n=57), pacientes ya tratados en la primera visita a quienes se les modifica el tratamiento. Las variantes genéticas estudiadas fueron: APOE c.526C>T (APOE2), APOE c.388T>C (APOE4), SLCO1B1 c.521T>C, CYP3A4 c.-392G>A, HMGCR c.1564-106A>G y LPA c.3947+467T>C. El estudio estadístico se basó en modelos de regresión múltiple. Para la población NAIF, la variante HMGCR c.1564-106A>G resultó influir sobre el %C y el %CM tanto para CT como para noHDL. Aportó al modelo basal un porcentaje de explicación adicional para %C de CT y noHDL de un 9,5% y 8,2%, respectivamente, y 6,2% y 3,5% al del %CM. También resultó influyente para los NO NAIF, suponiendo una explicación adicional de aproximadamente un 8% para los cuatro casos. Cabe destacar que en ambas poblaciones el efecto de la presencia de la variante resultó contrario: perjudicial para los NAIF y beneficioso para los NO NAIF. El gen HMGCR codifica para la enzima sobre la que ejercen su acción las estatinas. La variante estudiada está implicada en la regulación del splicing alternativo del exón 13, que modifica los centros activos sobre los que puede actuar la estatina. Este splicing alternativo también se ve modulado por la concentración de lípidos circulantes, pero esto ocurre únicamente en los no portadores de la variante. En esta tesis se postula que la disminución del CT y el noHDL se producirían de manera gradual y constante en el caso de los portadores de la variante, o según una función de tipo sigmoideo en los no portadores. Además, para los NO NAIF, la variante SLCO1B1 c.521T>C resultó influyente y perjudicial para el %C y %CM del CT, aportando un 7,1% y 5,9% de explicación al modelo basal respectivamente. Esto podría deberse a la relación entre la variante y los efectos adversos de las estatinas, que suele llevar aparejada una mala adhesión al tratamiento. Respecto al grado de consecución de los objetivos terapéuticos, las variantes influyentes fueron HMGCR c.1564-106A>G para el CT para los NAIF, y SLCO1B1 c.521T>C para CT y noHDL de los NO NAIF. La presencia de las variantes supuso mayor dificultad para alcanzar los objetivos. Se puede concluir que la variante estudiada del gen HMGCR tiene cierta influencia sobre la eficacia de las estatinas, aunque su efecto depende del tipo de población estudiada. La presencia de la variante del gen SLCO1B1 también podría presentar cierto efecto perjudicial, pero en ambos casos sería recomendable ampliar el estudio con un mayor número de pacientes.

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[eng]Patients with dislipemia are often treated with statins to reduce lipids and cardiovascular risk. It is known that the efficacy of statins is variable between patients, so a genetic influence is suspected. This work tries to assess the influence of six genetic variants on the efficacy of statins employing three indicators: percentage reduction of total cholesterol (CT) and noHDL cholesterol (noHDL) according to final concentration (%C) and to mean concentration (%CM), as well as achievement of therapeutic objectives. The study was first developed in a population of patients who were not treated at the first visit (NAIF) and then it was repeated with patients treated in the first visit whose treatment was changed (NO NAIF). The genetic variants were: APOE c.526C>T (APOE2), APOE c.388T>C (APOE4), SLCO1B1 c.521T>C, CYP3A4 c.-392G>A, HMGCR c.1564-106A>G y LPA c.3947+467T>C. The statistical analysis employs multiple regression models to define the percentage of explanation added by the variant to a basal model constructed with the significant control variables. The most influential variant was HMGCR c.1564-106A>G which added an explanation of 9,5%, 8,5%, 6,2% and 3,5% to the indicators %C CT and noHDL, and %CM CT and noHDL in NAIF population. For NO NAIF it added an explanation of over 8% in the same cases. The presence of the variant showed an opposite effect in both populations: harmful for NAIF and beneficial for NO NAIF. This variant is related to an alternative splicing of the exon 13, which is also regulated by lipids concentrations, but only in patients without the variant. This work postulates that the reduction of CT and noHDL is gradual for variant carriers, but follows a sigmoid function for non-carriers. For NO NAIF the SLCO1B1 c.521T>C variant was harmful for %C and %CM of CT, adding explanations of 7,1% and 5,9%. This could be due to the relationship between this variant and the adverse effects of statins, which usually means worse treatment adherence. About therapeutic objectives, the variant HMGCR c.1564-106A>G was influent for CT of NAIF and SLCO1B1 c.521T>C for CT and noHDL of NO NAIF, hindering the achievement of therapeutic objectives in both cases.

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Tesis Doctorals - Departament - Fisiologia i Immunologia

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Influencia de variantes de los genes APOE, HMGCR, SLC01B1, CYP3A4 y LPA en la respuesta al tratamiento con estatinas en pacientes con dislipemia