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GDF15, AMPK, PPAR β/δ: Estudio de su relación en el control de la glucemia

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Universitat de Barcelona. Departament de Farmacologia, Toxicologia i Química Terapèutica

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[spa] La diabetes mellitus tipo 2, una enfermedad multifactorial cuyo principal factor de riesgo es la
obesidad, donde se produce la acumulación anormal o excesiva que puede ser dañina para la
salud. Esta enfermedad se ha convertido en una epidemia con un importante impacto social,
económico y sanitario en el mundo entero. Esta patología suele iniciarse con el desarrollo de
resistencia a la insulina , debido a un estado proinflamatorio crónico , condición en la que el
organismo es incapaz de responder adecuadamente a esta hormona, y que precede y predice la
aparición de la diabetes mellitus de tipo 2
A pesar del aumento de la incidencia de la diabetes mellitus tipo 2, los tratamientos actualmente
disponibles para esta patología son limitados, y presentan efectos secundarios y escasa eficacia a
la hora de controlar la patología. El fármaco más prescrito para el tratamiento de la diabetes
mellitus tipo 2 es la metformina, cuyo mecanismo de acción no está completamente descrito. Este
fármaco actúa principalmente reduciendo la gluconeogénesis hepática, uno de los procesos que
más contribuye a aumentar los n iveles de glucosa sérica de estos pacientes en ayunas. En las
últimas décadas han surgido moléculas que podrían presentar un prometedor papel terapéutico en
las alteraciones metabólicas, dos de ellas son GDF15 ( growth differentiation factor 15 ) y
PPAR β/δ (peroxisome proliferator activated receptor). El estudio de los mecanismos por los que
metformina o GDF15 y PPAR  β/δ mejoran la hiperglucemia pueden ayudar a diseñar nuevas
estrategias terapéuticas para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2.
Los resultados de la presente tesis doctoral demuestran que los ratones
Gdf15 presentan
intolerancia a la glucosa, niveles reducidos de AMPK ( AMP activated protein kinase ) a sí como
un aumento de los niveles de TGF β (transforming growth factor β) y de la fosforilación del
mediador de fibrosis SMAD3 ( mothers against decapentaplegic homolog 3 ), todo ello
acompañado de un aumento de genes implicados en la gluconeogénesis y fibrosis. Todos estos
cambios fueron revertidos mediante la inhibición farmacológica de SMAD3, lo que sugería que
GDF15 puede regular la gluconeogénesis hepática, la fibrosis y la esteatosis hepática a través de
la vía TGF β1 /SMAD3. Asimismo, los resultados de esta tesis también indican que la metformina
incrementa los niveles de GDF15 en hígado, músculo y riñón al aumentar los niveles proteicos
de PCSK6 y β/arrestina 1, proteínas implicadas en su maduración y secreción a través de
PPAR beta/delta AMPK ( AMP activated protein kinase ). No se observó el incremento de PCSK3 y
PCSK5 sugiriendo que el efecto de la metformina es específico para PCSK6. Ambos resultados
refuerzan la teoría de que GDF15 es una prometedora diana terapéutica para el tratamiento de
enfermedades metabólicas al es tar implicado en numerosas vías alteradas durante la obesidad y
la diabetes.

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[eng] Type 2 diabetes mellitus, a multifactorial disease with obesity as its primary risk factor, involves abnormal or excessive accumulation of fat, which can be harmful to health. This disease has become an epidemic with significant social, economic, and health impacts worldwide. It often begins with the development of insulin resistance due to a chronic pro-inflammatory state, where the body cannot adequately respond to insulin, preceding and predicting the onset of type 2 diabetes.
Despite the increasing incidence of type 2 diabetes, current treatments are limited, with side effects and insufficient efficacy in controlling the disease. The most prescribed drug for type 2 diabetes is metformin, whose mechanism of action is not fully described. It mainly reduces hepatic gluconeogenesis, a key process contributing to increased fasting serum glucose levels in these patients. In recent decades, new molecules like GDF15 (growth differentiation factor 15) and PPARβ/δ (peroxisome proliferator-activated receptor) have shown potential therapeutic roles in metabolic disorders. Studying the mechanisms by which metformin, GDF15, and PPAR β/δ
improve hyperglycemia could help design new therapeutic strategies for type 2 diabetes.
The results of this doctoral thesis show that Gdf15-/- mice exhibit glucose intolerance, reduced levels of AMPK (AMP-activated protein kinase), and increased levels of TGFβ (transforming growth factor ββ) and phosphorylation of the fibrosis mediator SMAD3 (mothers against decapentaplegic homolog 3), accompanied by increased genes involved in gluconeogenesis and fibrosis. These changes were reversed by pharmacological inhibition of SMAD3, suggesting that GDF15 may regulate hepatic gluconeogenesis, fibrosis, and steatosis through the TGF-β1/SMAD3 pathway. Additionally, this thesis indicates that metformin increases GDF15 levels in the liver, muscle, and kidney by elevating PCSK6 and ββ-arrestin 1 protein levels, which are involved in its maturation and secretion via the PPARβ/δ-AMPK pathway. The absence of increased PCSK3 and PCSK5 suggests that metformin's effect is specific to PCSK6. These findings reinforce the theory that GDF15 is a promising therapeutic target for metabolic diseases, as it is involved in multiple pathways altered during obesity and diabetes.

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Tesis Doctorals - Departament - Farmacologia, Toxicologia i Química Terapèutica

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GDF15, AMPK, PPAR β/δ: Estudio de su relación en el control de la glucemia