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Optimización de etapas claves en la síntesis de Palmerolidas. Síntesis de la Palmerolida

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Universitat de Barcelona. Departament de Química Inorgànica i Orgànica

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[spa] En el primer bloque de la tesis describimos nuestra aproximación a la síntesis total de la Palmerolida D, un compuesto de gran interés, tanto por sus propiedades antitumorales como por la diversidad de reacciones necesarias para llevar a cabo dicha síntesis. La retrosíntesis diseñada en el grupo divide la molécula en cuatro fragmentos: Oeste, Norte, Sur y Cadena Lateral . Por lo que respecta al Fragmento Oeste, se ha preparado suficiente cantidad para poder llevar a cabo las uniones posteriores. Dicho fragmento se sintetizó siguiendo la propuesta inicial que presentó Álex Gómez en su Tesis. Sin embargo, dado que trabajábamos con un aldehído muy inestable (un 3-butenal), la reacción aldólica no daba los resultados deseados con el auxiliar de Evans por lo que se decidió cambiar de auxiliar quiral (auxiliar de Nagao et al.). El Fragmento Norte se preparó siguiendo la ruta diseñada por el Dr. Álex Gómez, escalándolo para disponer de cantidades suficientes para abordar la unión de fragmentos. a síntesis del Fragmento Sur, planteó varios problemas, por lo que desarrollamos alternativas a la síntesis inicialmente descrita por A. Gómez. Al final, optamos por seguir la descrita por el grupo de Nicolaou, con distintos grupos protectores y obteniendo como producto final un yodoalqueno necesario para la siguiente reacción, un acoplamiento de Negishi. (en vez de un tributilvinilestannano, necesario para el acoplamiento de Stille que planteaba Nicolaou). Se han llevado a cabo varios ensayos para obtener la cadena lateral de la Palmerolida D pero sin resultados hasta el momento. Se ha propuesto una ruta, basada en un acoplamiento cruzado de Suzuki, que se está explorando en estos momentos en nuestro laboratorio. En el segundo bloque de la Tesis estudiamos condiciones para formar un haluro de alquenilzinc sin recurrir al uso de bases fuertes. La activación fotoquímica del enlace C-I no dio resultados por lo que se estudió la reducción de compuestos, de alquenilpaladio, con Zn. Aparte del derivado deseado, siempre se observa una dimerización parcial de dicho yodoalqueno. Se probaron varias condiciones (equivalentes de reactivo, temperatura, concentración, fuente de catalizador, activación de Zn, disolvente), llegando a obtener la homodimerización. Cabe destacar que, en determinadas condiciones, se observa un cambio de la configuración del dieno, obteniéndose el homodimero E-Z, hecho sorprendente. Se ha comprobado mediante cálculos abinitio, que la configuración Z de los compuestos implicados en la reacción es más estable que el E.

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[eng] In the first block of this Thesis, we describe our approach to the total synthesis of Palmerolide D, a compound of great interest, both for its antitumor properties and for the diversity of reactions necessary to carry out said synthesis. The retrosynthesis designed in our group divides the molecule into four different fragments: West, North, South and Side Chain. Regarding the West Fragment, sufficient material has been prepared to carry out the subsequent couplings. This fragment was synthesized following the initial proposal presented by Àlex Gómez in his Thesis. However, as an unstable aldehyde (4-iodo-3-butenal) was involved, the aldol reaction afforded undesired results. Therefore, we changed the chiral auxiliary, which allowed us to obtain better results. The North Fragment was prepared following the route designed by Dr. Àlex Gómez. Appropriate amounts of the desired compound were obtained. The synthesis of the South Fragment presented several problems, so we developed alternative routes to the initially described by Àlex Gómez. Eventually, we followed the synthesis reported by Nicolaou's group, with different protective or protecting groups. We obtained a iodoalkene as the product required for the following Negishi coupling (instead of a tri-butylvinylstannane, necessary for the Stille coupling proposed by Nicolaou). Several attempts have been carried out to obtain the side chain of Palmerolide D but without successful results so far. A route has been proposed, based on a Suzuki cross-coupling, which is currently being explored in our laboratory. In the second block of this Thesis, we have examined the preparation of vinylzincates without the use of strong bases. The photochemical activation of the C-I bond has failed to date, so we studied the activation of the iodoalkene with Pd0 with in situ reduction with Zn. Reagents (number of equiv), temperature, concentration, catalyst source, Zn activation, and solvent, were tested. Partial homodimerization was noted, as could be expected. We would like to highlight that, under certain conditions, a change in the configuration of the diene is observed, obtaining the E/Z homodimer, an extremely surprising fact. It has been verified by ab initio calculations that the Z configuration of some intermediates involved in the reaction is more stable than the E configuration.

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(c) Arribas Crovara, Maria Fernanda, 2022

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Tesis Doctorals - Departament - Química Inorgànica i Orgànica

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Optimización de etapas claves en la síntesis de Palmerolidas. Síntesis de la Palmerolida