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Estudio de formulaciones de ketorolaco de trometamina para aplicación sobre mucosas y piel

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Universitat de Barcelona. Facultat de Farmàcia i Ciències de l'Alimentació

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[spa]  En los últimos años, la investigación farmacéutica se ha centrado en mejorar el efecto  de terapias actuales desarrollando nuevas formas farmacéuticas o vías de  administración. Las rutas de administración transdérmica y transmucosa son una atractiva alternativa a la vía oral y a la parenteral, puesto que permiten evadir algunas desventajas que presentan estas vías tales como el efecto de primer paso hepático o disminuyendo efectos adversos como las irritaciones o ulceraciones gástricas. El Ketorolaco Trometamina es un fármaco anti-inflamatorio no esteroideo que por vía oral presenta dichas desventajas.

Con el fin de obtener vehículos dérmicos de ketorolaco trometamina (KT) para el tratamiento local de la inflamación y restringir los efectos secundarios indeseables de  los niveles sistémicos se desarrollaron hidrogeles (HGs) de poloxámero y carbómero y se caracterizaron. Se estudió la liberación in vitro, la permeación ex vivo y se estudió la distribución del fármaco en las diferentes capas de la piel. Finalmente, se  evaluó también la eficacia antiinflamatoria in vivo y la tolerancia de las formulaciones en la piel. Los HGs fueron transparentes y estables durante 3 meses exhibiendo valores de pH biocompatibles. Ambos HGs presentaron un perfil de liberación rápida siguiendo una cinética de primer orden. La mayor cantidad de Ketorolaco trometamina se encontró en la superficie de la piel, seguido de la epidermis para KT-C940-HG y el estrato córneo para KT-P407-HG. La eficacia anti-inflamatoria de KT-P407-HG reveló suficiente biodisponibilidad de Ketorolaco trometamina para alcanzar fácilmente el sitio de  acción. La aplicación de las formulaciones desarrolladas en voluntarios no indujo ninguna irritación visual de la piel. El KT-P407-HG se propuso como formulación dérmica adecuada para el tratamiento local anti-inflamatorio sin efecto secundario teórico sistémico.

También se desarrollaron y estudiaron geles mucoadhesivos para la administración bucal; el KT se vehiculizó en dos excipientes mucoadhesivos, Carbopol y Carboximetil celulosa sódica, a una concentración del 2% de principio activo. La permeación los  dos
 

geles mucoadhesivos sobre mucosa bucal y sublingual de cerdo, mostró que ambas formulaciones eran capaces de alcanzar concentraciones plasmáticas teóricas suficientes para proporcionar efecto farmacológico sistémico, hecho que lleva a considerar el posible uso de dichas formulaciones mucoadhesivas como alternativa a la vía oral.

La visión afecta significativamente la calidad de vida de las personas; las patologías asociadas al ojo son tanto molestas como difíciles de tratar. Las formulaciones tópicas oftálmicas convencionales son soluciones o suspensiones; las cuales han sido utilizadas durante siglos por su aceptación social y su bajo coste de fabricación, pero tienen ciertas limitaciones. El 98% dosis administrada en forma de colirio, es eliminada en pocos minutos. Además, los colirios son útiles para el tratamiento de enfermedades del segmento anterior del ojo, pero la mayoría de problemas visuales en los países industrializados están asociados al segmento posterior, cuyas necesidades no están bien cubiertas. Por este motivo, se han ido creando y mejorando nuevas formulaciones para  el segmento posterior. Para la mayoría de los tratamientos para el segmento posterior, las formas de administración más utilizadas son las inyecciones intravitreales, este método es eficaz, seguro, pero poco cómodo para los pacientes. Por ello, surgen métodos nuevos que resuelvan estos problemas. En esta tesis doctoral se han desarrollado nanopartículas (NPs) con el fin de superar las limitaciones expuestas. Las NPs se caracterizaron, se llevaron a cabo estudios de liberación del KT de las NPs, estudio de la permeación ex vivo del KT a través de la córnea y tejido esclerótico y test de tolerancia ocular por métodos alternativos, HET-CAM. Las NPs poliméricas de ketoraolaco desarrollas y optimizadas presentaron un tamaño de partículas y características adecuadas para la administración ocular. La permeación del KT a través de la córnea y del tejido esclerótico fue mayor en las NPs que en el colirio comercial Acular®. Según demostró la permeación in vivo, las NPs penetran hasta el humor vítreo y el humor acuoso a las 8 horas de su administración. Dicha penetración fue superior al colirio Acular® usado como referencia.

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[eng]  Recently, pharmaceutical research has focused on improving the effect of current therapies by developing new pharmaceutical forms or routes of administration. The transdermal and transmucosal routes are an attractive alternative to the oral and parenteral ones, since they allow avoiding some disadvantages that present these routes such as the First-pass hepatic effect or decreasing adverse effects for instance, gastric irritations or ulcerations. Ketorolac Tromethamine is a non-steroidal anti-inflammatory drug which exhibits the disadvantages abovementioned.

In order to obtain dermal vehicles of ketorolac tromethamine (KT) for the local treatment of inflammation and restrict undesirable side effects of systemic levels hydrogels (HGs) of poloxamer and carbomer were developed and characterized. Moreover, in vitro release, ex vivo permeation and distribution of KT into the skin  layers was evaluated. Finally, in vivo anti-inflammatory efficacy and skin  tolerance were also assessed. HGs exhibit suitable physical-chemical and rheological properties. Rapid release profiles were observed through first order kinetics. Following the surface the highest concentration of KT from C940-HG was found in the epidermis and the stratum corneum for P407-HG. Relevant anti-inflammatory efficacy of KT-P407-HG revealed enough ability to provide sufficient bioavailability KT to reach easily the site  of action. The application of developed formulations in volunteers did not induce any visual skin irritation. KT-P407-HG was proposed as suitable formulation for anti- inflammatory local treatment without theoretical systemic side effect.

The permeation of two mucoadhesive gels (Carbopol and Carboxymethylcellulose Sodium) 2% Ketorolac tromethamine, on porcine mucosa, both buccal and sublingual, showed that these formulations would able to reach plasma concentrations within the therapeutic range. These results lead to consider the mucoadhesive formulations developed as an alternative to the oral route.
 

Visual disturbances significantly affect people’s quality of life. Eye drops are the most common dosage forms however they present certain limitations; the 98% of the applied dose is eliminated in a few minutes. In addition, eye drops are useful for treatment of diseases of the anterior segment of the eye, but most visual impairments are associated with the posterior segment. In this doctoral thesis, we developed nanoparticles (NPs) in order to overcome these limitations. NPs were characterized, and in vitro release and ex vivo permeation studies through the cornea and sclerotic tissue were performed. Ocular tolerance test was also assessed by alternative methods, HET-CAM. The developed NPs were suitable for ocular administration. The permeation of KT through the cornea and sclerotic tissue was greater in NPs than in commercial Acular® eye drops. In vivo permeation demonstrated that NPs penetrated into the vitreous humor and aqueous humor within 8 hours of administration. Such penetration was superior to Acular® used as reference.

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Tesis Doctorals - Facultat - Farmàcia i Ciències de l'Alimentació

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Estudio de formulaciones de ketorolaco de trometamina para aplicación sobre mucosas y piel