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Presencia de corticosteroid-binding globulin (CBG) en tejidos extrahepáticos y alteraciones fisiológicas consecuencia de su déficit

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Universitat de Barcelona. Departament de Bioquímica i Biomedicina Molecular

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[spa] Los glucocorticoides (GCs), un grupo de hormonas esteroides secretadas por la glándula suprarrenal, controlan el equilibrio entre movilización y deposición de reservas energéticas en el organismo y desempeñan papeles importantes durante las respuestas al estrés y la inflamación. La corticosteroid-binding globulin (CBG), transporta los GCs en la sangre y regula su disponibilidad, además de que diversas evidencias apuntan a un papel más activo en la modulación de la actividad glucocorticoide. La CBG se sintetiza principalmente en el hígado y es secretada a la circulación, siendo la síntesis hepática responsable de la concentración de CBG circulante. Sin embargo, también se ha descrito la síntesis de CBG en algunos tejidos periféricos con papel desconocido. La alteración de los niveles y la afinidad de la CBG por los CGs está asociada con dolor crónico, fatiga crónica, depresión, hipotensión y obesidad y con un eje hipotálamo-hipófisis-adrenal (HPA) alterado. El objetivo de esta tesis fue evaluar la expresión de CBG en tejidos extrahepáticos y determinar cómo su deficiencia afecta a diferentes procesos fisiológicos en los cuales los glucocorticoides presentan un papel relevante. Todos los estudios se han realizado utilizando ratones deficientes para CBG (KO) y sus correspondientes controles wild-type (WT). La colonia se estableció en el estabulario de la Facultad de Biología (UB) a partir de heterocigotos amablemente cedidos por el Dr. Thomas Willnow del Max-Delbrueck Center for Molecular Medicine de Berlín. Los resultados muestran que el tejido adiposo blanco sintetiza CBG aunque en una cantidad muy minoritaria respecto del hígado. Esta expresión es modulada al alza por una dieta hiperlipídica (HL) a pesar que los niveles de proteína no se ven aumentados, sugiriendo una regulación posttranscripcional o bien el flujo de CBG entre el tejido y el pool plasmático. Además, la dieta HL promueve el almacenamiento de lípidos en el tejido adiposo visceral en lugar del subcutáneo en los ratones KO para la CBG, intensifica en tejido adiposo epididimal la infiltración inicial de neutrófilos (1 semana) pero no la formación de crown-like structures ni los marcadores inflamatorios a largo plazo (12 semanas) acorde con la acción antiinflamatoria clásica de los glucocorticoides. Además, la resistencia a la insulina y el aumento de la lipólisis en adipocitos epididimales presentes ratifican que la deficiencia de CBG constituye un modelo de exceso moderado de glucocorticoides en el que actúan simultáneamente como antiinflamatorios y disruptores metabólicos. La CBG es necesaria para que se manifieste el dimorfismo sexual en los niveles de corticosterona total circulante, mayores en hembras que en machos. El pulmón presenta CBG con tinción específica en células epiteliales alveolares y macrófagos y su expresión presenta un dimorfismo sexual inverso al del hígado. Se describe que en la glándula adrenal existe síntesis de CBG, que se ubica principalmente en la médula adrenal a pesar que la síntesis de corticosterona se da en la corteza. En los ratones deficientes en CBG se observa una caída de la expresión del receptor de ACTH y de los enzimas claves implicados en la esteroidogénesis adrenal sobretodo en hembras. Finalmente, se ha confirmado la presencia de CBG en hipocampo de ratón. En el hipocampo, los ratones KO para la CBG presentaron mayores niveles de corticosterona libre, junto con un aumento de las respuestas mediadas por el MR, una mayor resistencia a la insulina y una mayor fosforilación de la proteína Tau. En conclusión, nuestros resultados indican que los ratones deficientes en CBG muestran una respuesta coherente con los efectos observados en situaciones de exceso de glucocorticoides.

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[eng] Glucocorticoids (GCs), a group of steroid hormones secreted by the adrenal gland, control the mobilization and deposition equilibrium of body nutrient stores, driving the responses to stress and inflammation. The corticosteroid-binding globulin (CBG) transports GCs in blood and regulates their availability. Some evidences point to a more active role of CBG in modulating GCs activity. CBG is synthesized mainly in liver and secreted to the blood. However, CBG expression have been detected in other tissues with an unknown role. Altered levels and GCs affinity in CBG are associated with chronic pain and fatigue, depression, hypotension and obesity. Our aim was to evaluate CBG expression in extrahepatic tissues and to assess if deficiency in CBG altered glucocorticoid action in physiological processes where GCs are important mediators. For this purpose, mice deficient in CBG (KO) or wild-type (WT) were used in all experiments. CBG is expressed in white adipose tissue where diet-induced obesity increases CBG mRNA but not protein levels, suggesting a post-transcriptional regulation or CBG secretion to the blood. Deficiency in CBG drives lipid partitioning from subcutaneous to visceral adipose depot under a context of lipid excess, promotes neutrophil infiltration in adipose tissue as an early-response to high fat diet without long-term changes and causes insulin resistance and adipocyte lipolysis. CBG is present in alveolar epithelial cells and macrophages in lung and its absence does not modify the progression of inflammation associated to pancreatitis, a pathology that disturbs lung functionality. In addition, CBG deficiency results in the loss of gender differences in corticosterone serum levels. CBG is synthesized in adrenal gland, being located in the medulla despite the corticosterone synthesis takes place in the cortex. Lack of CBG promotes the down-regulation of ACTH receptor and the main enzymes involved in corticosterone synthesis mainly in female KO mice. CBG is also expressed in the hippocampus where its absence elicits increased GCs levels and mineralocorticoid receptor mediated actions, as central insulin resistance and Tau phosphorylation. All together, these results indicate that deficiency in CBG is a model of sustained and moderate glucocorticoid excess that may act as a protector from excessive GCs action.

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Tesis Doctorals - Departament - Bioquímica i Biomedicina Molecular

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Presencia de corticosteroid-binding globulin (CBG) en tejidos extrahepáticos y alteraciones fisiológicas consecuencia de su déficit