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Studies toward the synthesis of marine natural products Phormidolides B-D

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Universitat de Barcelona. Facultat de Química

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[eng]  Marine natural products (MNPs) are, undoubtedly, highly valuable starting points for drug-development programs. Generally, MNPs show a well-defined spatial orientation that have evolved for thousands of years to interact with their biological target and the special and unique conditions present in seas, lakes, oceans and rivers allow the biosynthesis of highly potent compunds. Nowadays, the processes to discover a new drug from MNPs are bio-assay guided, giving more importance to the biological results rather than to the molecular structure. After a molecular entity has shown to be biologically relevant the next step is to determine the structural and stereochemical information of such molecule. It is at this step where the project described in this doctoral thesis started.
Phormidolides B, C and D (PM B-D) is a family of complex molecules that were isolated in 2010 by the pharmaceutical company Pharmamar S.A. during an expedition to collect samples in the Pemba Island (Madagascar). The extracts rendered a mixture of PM B-D that, once purified, were tested on an IC50 assay against three tumour cell lines. The results showed activity in the low micromolar range with a still unknown mechanism of action. After extensive HRMS, 1D-NMR and 2D-NMR techniques a possible structure was proposed.
Following previous UB doctoral theses (Dr. Adriana Lorente and Dr. Janire Lamariano) this doctoral thesis describes, as a compendium of publications, several synthetic studies with the final objective of achieving a robust total synthesis to confirm the structural information of PM B-D by chemical synthesis. After a general introduction (Chapter 1), Chapter 2 (Org. Lett. 2015, 17, 6246.) describes an optimization for the synthesis of the macrocyclic core present in PM B-D. Chapter 3 (Chem. Eur. J. 2016, 21, 7033.) deals, for the first time, with the synthesis and introduction of the most challenging part of the molecule: the bromo-methoxy-diene (BMD) moiety present at the end of the polyhydroxylated chain. After this finding, Chapter 4 (Org. Lett., 2016, 18, 4485.) illustrates the enantioselective synthesis of the polyol chain present in Oscillariolide and Phormidolides, including the previously mentioned BMD moiety. Chapter 5 reports the preparation of the fatty acids present in PM C and D. Finally, after the previous synthetic optimizations, Chapter 6 describes the first synthetic approach for the construction of this large family of natural products using a highly convergent approach.
Finally, as an annex a review article entitled “Role of the Nozaki-Hiayama-Kishi-Takai coupling in the synthesis of natural products” (Chem. Rev., 2017, 117, 8420.) is included to deeply explain the uses of this reaction used, as well, for the synthesis of phormidolide B-D. A section with the general conclusions extracted from this thesis is also included.

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[spa]  Los productos naturales marítimos (MNPs) son puntos de partida muy válidos para programas de desarrollo de fármacos. Generalmente, los MNPs muestran una orientación espacial bien definida que ha evolucionado durante miles de años para interaccionar con su diana terapéutica y las condiciones especiales presentes en mares, lagos, océanos y ríos permiten la biosíntesis de compuestos de gran potencia. 
Las Formidolidas B, C y D (PM B-D) son una familia de policétidos que fue aislada en 2010 por la compañía farmacéutica Pharmamar S.A. durante una expedición para recoger muestras en Madagascar. Los extractos dieron una mezcla de PM B-D que, una vez purificadas, se ensayaron (IC50) contra tres líneas celulares de cáncer. Los resultados mostraron actividad en el rango micromolar con un mecanismo de acción desconocido. Utilizando técnicas de HRMS, 1D-NMR y 2D-NMR se determinó una posible estructura para esta familia de MNPs.
Siguiendo el trabajo de tesis doctorales anteriores (el Dr. Adriana Lorente y el Dr. Janire Lamariano) esta tesis describe, como un compendio de publicaciones, varios estudios sintéticos para conseguir una síntesis total robusta que confirme la información estructural de las PM B-D. Después de una introducción general (Capítulo 1), en el Capítulo 2 (Org. Lett. 2015, 17, 6246.) se describe una optimización para la síntesis del núcleo macrocíclico presente en las PM B-D. En el Capítulo 3 (Chem. Eur. J. 2016, 21, 7033.) se explica, por primera vez, la síntesis e introducción de la parte más compleja de la molécula: el dominio bromo-metoxi-dieno (BMD) presente al final de cadena polihidroxilada. Después de este avance, el Capítulo 4 (Org. Lett. 2016, 18, 4485.) ilustra la síntesis enantioselectiva de la cadena poliólica presente en la Oscillariolida y en las Formidolidas. El capítulo 5 relata la preparación de los ácidos grasos presentes en las PM C y D. Finalmente, después de las optimizaciones sintéticas anteriores, el Capítulo 6 describe el primer enfoque sintético para la construcción de esta compleja familia de productos naturales usando una estrategia muy convergente.
Finalmente, se incluye, como un anexo, una revisión titulada “Role of the Nozaki-Hiayama-Kishi-Takai coupling in the synthesis of natural products” (Chem. Rev, 2017, 117, 8420.) para explicar profundamente los usos de esta reacción usada, también, para la síntesis de las formidolidas B-D. Las conclusiones generales de este trabajo están comentadas al final de la presente tesis.

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Studies toward the synthesis of marine natural products Phormidolides B-D