# name
Genetic contribution to functional outcome and disability after stroke = Contribució genètica al pronòstic funcional i la discapacitat després d'un ictus

# metadata.dc.contributor.other[].value
Universitat de Barcelona. Departament de Genètica, Microbiologia i Estadística

# metadata.dc.description.abstract[].value
[eng]  Cerebrovascular disease is the leading cause of disability in adults. Independent of clinical variables such as infarct size and location, stroke subtype, and vascular risk factors,  individuals have disparate responses during the recovery process after a stroke is diagnosed. This degree of response is known to be influenced by many factors. Different metabolic pathways are involved in the cerebral ischemic damage response and their activity may be modulated by variation in the genes encoding their components. Thus, the aim of this thesis was to identify the genetic and epigenetic components underlying the recovery process after ischemic stroke in order to in a near future improve the prognosis and reduce the disability rates by personalizing the rehabilitation strategies.

Studying the genetic component of a complex disease is still a challenging task for scientists. Complex traits depend largely on the individual’s environment and lifestyle, and also on multiple genetic variants with small effects. The interplay between genetic and environmental factors is the key to understand the pathophysiology of such diseases. Ischemic stroke outcome is conditioned by the effect of multiple clinical parameters. For this reason, the first step of this project was to define and establish extremely restrictive selection criteria to obtain a highly homogeneous cohort. Patients were selected with functional independence previous to an anterior territory stroke. Exclusion criteria included patients with minor and lacunar strokes, among other constraints. Therefore, to carry out this project it was imperative to request collaboration from International Consortia in order to overcome the major limiting factor, the sample size.

To elucidate the genomic contribution to ischemic stroke outcome, the present thesis used 4 different techniques based on the latest technologic advances. First, a meta-analysis of genome-wide association studies (GWAS) to detect common single nucleotide variants (SNPs) associated with functional status at 3 months post-stroke (the variants most strongly related to functional outcome were selected for replication in an independent set of individuals). Second, as a complementary technique, an exome sequencing study (WES) comparing two groups of ischemic stroke cases with poor or favorable outcome, was used to identify rare genetic variants. The third approach was an epigenome-wide association study (EWAS) to evaluate the influence of acute phase DNA methylation status on functional outcome. The fourth technique utilized a gene expression analysis with candidate regions previously identified. Measures of outcome at 3 months were rated according to modified Rankin Scale (mRS) by trained neurologists.

As a result of this research, a novel locus in PATJ gene was identified as strongly associated with functional outcome after stroke. The EWAS also identified three methylation loci which were statistically significant, where the most striking occurrence was found on the TRPV1 gene. The results presented in this thesis demonstrates the first findings supported with a meta-analysis at genome-wide level of the genetic contribution to mid-term stroke prognosis, as well as the first epigenome-wide association study on ischemic stroke functional outcome.

# metadata.dc.description.abstract[].value
[cat]  L’accident cerebrovascular és la principal causa de discapacitat en adults. Existeix una gran variabilitat en el grau de recuperació entre els individus que han patit un ictus, independentment de la grandària de l’infart, subtipus d’ictus i factors de risc vascular. Aquesta variabilitat pot estar causada per diversos factors. Diferents vies metabòliques implicades en la resposta al dany isquèmic cerebral es poden veure afectades per variació en els gens que codifiquen els seus components. Per això, l’objectiu d’aquesta tesi va ser identificar el component genètic i epigenètic subjacent al procés de recuperació d’un ictus, per en un futur poder millorar-ne el pronòstic i reduir la taxa de discapacitat personalitzant les estratègies de rehabilitació.

Estudiar la genètica d’una malaltia complexa és encara avui un repte per la ciència, ja que aquestes depenen en gran mesura de l’estil de vida i els factors ambientals, així com de múltiples variants genètiques amb petits efectes. Per tant, la interacció entre la càrrega genètica i l’ambient és la clau per entendre la fisiopatologia d’aquestes malalties. El pronòstic de l’ictus es veu afectat per l’efecte de nombrosos paràmetres clínics. Per aquest motiu, el primer pas de l’estudi va ser establir uns criteris d’inclusió altament restrictius per tal d’obtenir una cohort d’ictus isquèmics el màxim d’homogènia. Només van ser inclosos aquells pacients amb independència funcional abans de l’ictus, de territori anterior, i es van excloure els ictus menors i lacunars, entre d’altres. Per això, per portar a terme aquest projecte i superar el major factor limitant que era la mida mostral va ser imprescindible la col·laboració amb consorcis internacionals.

Per elucidar la contribució genètica en el pronòstic funcional de l’ictus isquèmic, aquest treball es va realitzar a partir de quatre enfocaments diferents gràcies als últims avenços tecnològics. Primer, es va dur a terme un meta-anàlisi de diferents estudis d’associació de genoma complet (GWAS), per detectar variants comunes a la població (SNPs) associades al pronòstic als 3 mesos post-ictus (les variants més significatives van ser seleccionades per la seva replicació en un grup independent d’ictus). Després, com a tècnica complementària, es va seqüenciar tot l’exoma (WES) d’individus amb mal i bon pronòstic, per identificar variants genètiques rares. El tercer procediment va ser un estudi d’associació de l’epigenoma complet per avaluar l’estat de metilació del DNA en fase aguda en relació amb el pronòstic funcional. La quarta tècnica va consistir en un anàlisi de l’expressió gènica de les regions candidates identificades prèviament. La quantificació del pronòstic de l’ictus es va efectuar mitjançant l’escala modificada de Rankin (mRS) per neuròlegs experts.

Com a resultat d’aquesta recerca es va identificar el gen PATJ fortament associat al pronòstic de l’ictus. L’estudi d’EWAS va permetre detectar tres loci, amb un candidat principal en el gen TRPV1 i a més, els anàlisis d’expressió gènica van ser consistents amb els anteriors resultats. Els resultats presentats en aquesta tesi són, a data d’avui, els primers descobriments sobre la contribució genètica en el pronòstic funcional de l’ictus a mig termini recolzats per un meta-anàlisi a nivell de genoma complet i per un estudi de metilació del DNA.

# metadata.dc.source[].value
Tesis Doctorals - Departament - Genètica, Microbiologia i Estadística

# metadata.dc.title[].value
Genetic contribution to functional outcome and disability after stroke = Contribució genètica al pronòstic funcional i la discapacitat després d'un ictus