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Mitochondria as a therapeutic target for neurodevelopmental disorders

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Universitat de Barcelona. Facultat de Medicina i Ciències de la Salut

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[eng] The brain's unique functions and its capacity to grow, adapt, and establish complex networks during infancy and childhood relies heavily on the multiple mitochondrial functions. These organelles not only fuel the energy required for neuronal proliferation, differentiation, and synaptogenesis but also regulate key signaling pathways, calcium dynamics, reactive oxygen species, and the synthesis of key metabolites. The importance of brain energy metabolism in neurodevelopment is made evident both through the diseases that arise from primary defects of brain energy homeostasis and the defects in mitochondrial homeostasis that underly in the pathophysiology of several neurodevelopmental diseases, such as Rett syndrome.
Building upon this understanding, in this Thesis we hypothesize that mitochondria being cross-sectional to neurodevelopmental diseases, constitute a potential common therapeutic target for their treatment. To demonstrate so, we divided this work in three sections.
First, we studied the mitochondrial homeostasis alterations in a paradigmatic neurodevelopmental disease, Rett syndrome, using two pre-clinical models. We evaluted the mitochondrial alterations in fibroblasts from Rett patients in terms of mitochondrial network structure and dynamics, along with bioenergetic function and oxidative stress metabolism. Once the alterations were described, we tested the metabolic modulator drug leriglitazone, a PPAR-)( agonist, achieving an improvement on the bioenergetic function in fibroblasts. After that, we moved on to a female Rett mouse model in which we studied the bioenergetic function and neuroinflammation at two developmental stages (pre- and post-symptomatic mice) and differentiating between brain areas (cortex, hippocampus and cerebellum). We observed that these alterations are different between brain regions of symptomatic mice, and that a bioenergetic dysfunction in pre-symptomatic cerebellum stands out. Continued treatment with leriglitazone from weaning to symptom development prevents some of the described bioenergetic and inflammatory alterations. Moreover, these biochemical changes translate into improvements in the phenotypic and behavioral features of the female mice. This work has confirmed that mitochondria is an interesting therapeutic target in neurodevelopmental pathologies in which it is not the main cause of the disease, and has led to the approval of a clinical trial with leriglitazone on Rett patients.
Second, we analyzed the mitochondrial homeostasis in a selection of 20 pediatric patients with complex neurological phenotypes due to primary defects in mitochondrial function. These patients recapitulated different aspects of mitochondrial homeostasis, including dynamics, cristae structure, mitochondrial gene translation, electron transport chain complexes structure and assembly, and intermediary metabolism. The characterization of the mitochondrial alterations in patients fibroblasts led to the description of novel pathogenic variants and phenotypes, providing support for their diagnosis. Based on the pathophysiology of these diseases, we have implemented an algorithm for the design of personalized therapies in mitochondrial diseases that could be implemented in a molecular biology laboratory with a real clinical-time repsonse. Moreover, we evaluated three theapeutic approaches (pharmacologic, nutraceutical and metabolic) in the patients' cells based on the bioenergetic characterization. The positive in vitro results obtained led to a series of n-of-1 clinical trials in these patients, who recovered in variable degrees cognitive and motor functions.
Finally, in response to the need for advanced models for the study of synaptic function, we developed a "synapse on a chip" model, a microfluidic device to study mitochondrial function in synaptic communication. The preliminary results obtained on neurons derived from human neural progenitor cells endorse the development of the microfluidic platform for its application on personalized medicine studies.
In conclusion, in this Thesis we have defined mitochondrial alterations in several neurodevelopmental diseases and we have defined different avenues for its modulation as therapeutic strategies. The work has had a direct impact on patients, with novel diagnoses, several clinical trials and personalized treatments implementation.

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[cat] La gran especialització funcional del cervell i la seva capacitat per créixer, adaptar-se i establir xarxes complexes durant la infància i la infantesa depenen, en gran part, de les múltiples funcions mitocondrials. Aquests organuls no només proporcionen l'energia necessària per a la proliferació, diferenciació neuronal i sinaptogènesi, sinó que també regulen rutes de senyalització, les concentracions dinàmiques de calci, les especies reactives d'oxigen i la síntesi de metabolits essencials. La importància del metabolisme energètic cerebral en el neurodesenvolupament es fa evident en observar tant les malalties que sorgeixen per defectes primaris en l'homeostasi energetica cerebral com la descripció de defectes en l'homeostasi mitocondrial subjacents a la fisiopatologia de diverses malalties del neurodesenvolupament, com per exemple la síndrome de Rett.
Partint d'aquesta base, en aquesta Tesi plantegem la hipòtesi que els mitocondris, com a element transversal en les malalties del neurodesenvolupament, constitueixen una possible diana terapèutica comuna pel seu tractament. Per demostrar-ho, hem dividit aquest treball en tres seccions:
En primer lloc, estudiem les alteracions en l'homeostasi mitocondrial en una malaltia paradigmatica del neurodesenvolupament, la síndrome de Rett, utilitzant dos models pre-clínics. Avaluem les alteracions mitocondrials en fibroblasts dels pacients en termes d'estructura i dinàmica de la xarxa mitocondrial, juntament amb la funció bioenergetica i el metabolisme de l'estrès oxidatiu. Una vegada descrites les alteracions, provem el fàrmac leriglitazona, un agonista de PPAR- i per tant modulador del metabolisme, aconseguint una millora en la funció bioenergètica en els fibroblasts. Posteriorment, analitzem un model murí de femella Rett, estudiant la funció bioenergètica i la neuroinflamació en dues etapes del desenvolupament (ratolins pre- i post-simptomatics) i diferenciant entre àrees cerebrals (escorça, hipocamp i cerebel). Observem que aquestes alteracions són diferents entre les regions cerebrals en ratolins simptomàtics, destacant una disfunció bioenergetica en el cerebel pre- simptomàtic. El tractament continu amb leriglitazona, des del deslletament fins a l'aparició dels símptomes, redueix algunes de les alteracions bioenergètiques i inflamatòries descrites. A més, aquests canvis bioquímics es tradueixen en millores fenotípiques i conductuals en els ratolins femella. Aquest treball ha confirmat que els mitocondris són una diana terapèutica prometedora en patologies del neurodesenvolupament on el seu defecte no és la causa principal de la malaltia, la qual cosa ha portat a l'aprovació d'un assaig clínic amb leriglitazona en pacients amb Rett.
En segon lloc, analitzem l'homeostasi mitocondrial en una selecció de 20 pacients pediatrics amb fenotips neurològics complexos a causa de defectes primaris en la funció mitocondrial. Aquests pacients comparteixen diverses alteracions de l'homeostasi mitocondrial, incloent la dinàmica, l'estructura de les crestes, la traducció de gens mitocondrials, l'estructura i l'acoblament dels complexos de la cadena de transport d'electrons i el metabolisme intermediari. La caracterització de les alteracions mitocondrials en fibroblasts de pacients va permetre descriure variants i fenotips patogènics nous, donant suport al seu diagnòstic. Basant-nos en la fisiopatologia d'aquestes malalties, implementem un algoritme per a l'estudi de teràpies personalitzades en malalties mitocondrials que pot ser aplicat en un laboratori de biologia molecular oferint una resposta en temps clínic real. A més, avaluem tres enfocaments terapèutics (farmacològic, nutracèutic i metabòlic) en les cèl·lules dels pacients basant-nos en la seva caracterització bioenergètica. Els resultats positius in vitro van portar a una sèrie d'assajos clínics n-of-1 en aquests pacients, recuperant les funcions cognitives i motores en diferents graus.
Finalment, en resposta a la necessitat de models avançats amb la finalitat d'estudiar la funció sinàptica, desenvolupem un model de "sinapsi en xip", un dispositiu microfluídic per a l'estudi de la funció mitocondrial en la comunicació sinàptica. Els resultats preliminars obtinguts en neurones derivades de cèl·lules progenitores neuronals humanes recolzen el desenvolupament d'aquesta plataforma microfluídica per a la seva aplicació en estudis de medicina personalitzada.
En conclusió, en aquesta Tesi hem definit les alteracions mitocondrials en diverses malalties del neurodesenvolupament i hem identificat diferents vies modulables com a estratègies terapèutiques. Aquest treball ha tingut un impacte directe en els pacients, oferint diagnòstics nous, diversos assajos clínics i la implementació de tractaments personalitzats.

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[spa] La gran especialización funcional del cerebro y su capacidad para crecer, adaptarse y establecer redes complejas durante la infancia y la niñez dependen en gran medida de las múltiples funciones mitocondriales. Estas organelas no solo proporcionan la energía necesaria para la proliferación, diferenciación neuronal y sinaptogénesis, sino que también regulan rutas de señalización, las concentraciones dinámicas de calcio, las especies reactivas de oxígeno y la síntesis de metabolitos esenciales. La importancia del metabolismo energético cerebral en el neurodesarrollo se hace evidente al observar tanto las enfermedades que surgen de defectos primarios en la homeostasis energética cerebral como la descripción de defectos en la homeostasis mitocondrial subyacentes en la fisiopatología de varias enfermedades del neurodesarrollo, como por ejemplo el síndrome de Rett.
Partiendo de esta base, en esta Tesis planteamos la hipótesis de que las mitocondrias, al ser un elemento transversal en las enfermedades del neurodesarrollo, constituyen una posible diana terapéutica común para su tratamiento. Para demostrarlo, hemos dividido este trabajo en tres secciones:
En primer lugar, estudiamos las alteraciones en la homeostasis mitocondrial en una enfermedad paradigmática del neurodesarrollo, el síndrome de Rett, utilizando dos modelos preclínicos. Evaluamos las alteraciones mitocondriales en fibroblastos de pacientes con Rett en términos de la estructura y dinámica de la red mitocondrial, junto con la función bioenergética y el metabolismo del estrés oxidativo. Una vez descritas las alteraciones, probamos el fármaco leriglitazona, un agonista de PPAR-)( y por tanto modulador del metabolismo, logrando una mejora en la función bioenergética en los fibroblastos. Posteriormente, analizamos un modelo murino hembra de Rett, estudiando la función bioenergética y la neuroinflamación en dos etapas del desarrollo (ratones pre- y post-sintomáticos) y diferenciando entre áreas cerebrales (corteza, hipocampo y cerebelo). Observamos que estas alteraciones son diferentes entre las regiones cerebrales en ratones sintomáticos, destacando una disfunción bioenergética en el cerebelo presintomático. El tratamiento continuo con leriglitazona desde el destete hasta el desarrollo de los síntomas previene algunas de las alteraciones bioenergéticas e inflamatorias descritas. Además, estos cambios bioquímicos se traducen en mejoras fenotípicas y conductuales en los ratones hembra. Este trabajo ha confirmado que las mitocondrias son una diana terapéutica interesante en patologías del neurodesarrollo donde no son la causa principal de la enfermedad, lo que ha llevado a la aprobación de un ensayo clínico con leriglitazona en pacientes con Rett.
En segundo lugar, analizamos la homeostasis mitocondrial en una selección de 20 pacientes pediátricos con fenotipos neurológicos complejos debido a defectos primarios en la función mitocondrial. Estos pacientes recogen defectos en diferentes aspectos de la homeostasis mitocondrial, incluidos dinámica, estructura de crestas, traducción de genes mitocondriales, estructura y ensamblaje de los complejos de la cadena de transporte de electrones y metabolismo intermediario. La caracterización de las alteraciones mitocondriales en fibroblastos de pacientes ha permitido describir variantes y fenotipos patogénicos novedosos, apoyando su diagnóstico. Basándonos en la fisiopatología de estas enfermedades, implementamos un algoritmo para el diseño de terapias personalizadas en enfermedades mitocondriales que puede ser aplicado en un laboratorio de biología molecular ofreciendo una respuesta en tiempo clínico real. Además, evaluamos tres enfoques terapéuticos (farmacológico, nutracéutico y metabólico) en las células de los pacientes basándonos en la caracterización bioenergética. Los resultados positivos in vitro llevaron a una serie de ensayos clínicos n-of-1 en estos pacientes, recuperando en grados variables funciones cognitivas y motoras.
Finalmente, en respuesta a la necesidad de modelos avanzados para el estudio de la función sináptica, desarrollamos un modelo de "sinapsisen chip", un dispositivo microfluídico para estudiarla función mitocondrial en la comunicación sináptica. Los resultados preliminares obtenidos en neuronas derivadas de células progenitoras neuronales humanas respaldan el desarrollo de esta plataforma microfluídica para su aplicación en estudios de medicina personalizada.
En conclusión, en esta Tesis hemos definido las alteraciones mitocondriales en varias enfermedades del neurodesarrollo y hemos identificado diferentes vías para su modulación como estrategias terapéuticas. Este trabajo ha tenido un impacto directo en los pacientes, ofreciendo diagnósticos novedosos, varios ensayos clínicos y la implementación de tratamientos personalizados.

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Tesis Doctorals - Facultat - Medicina i Ciències de la Salut

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Mitochondria as a therapeutic target for neurodevelopmental disorders