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Aplicación de la Metabolómica para el estudio de la elevada resistencia a la insulina, dependiente e independiente de la obesidad. Estudio de fenotipos discordantes y efectos metabólicos de la pérdida de peso

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Universitat de Barcelona. Departament de Nutrició, Ciències de l'Alimentació i Gastronomia

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[spa]  La obesidad es la ‘epidemia’ del siglo XXI según la Organización Mundial de la Salud. La obesidad es un desafío de salud debido a su relación epidemiológica con el aumento de riesgo  de desarrollar enfermedades metabólicas, como la diabetes tipo 2 (DT2) o el síndrome metabólico. Sin embargo, los mecanismos implicados en la relación entre obesidad y DT2 no están completamente identificados.
El objetivo principal de esta tesis doctoral consiste en la identificación de marcadores metabolómicos de prediabetes/resistencia a insulina, asociados o no a la presencia de obesidad. Este objetivo se ha abordado desde dos perspectivas complementarias: i)utilizando un modelo de fenotipos concordantes/discordantes de obesidad y prediabetes/resistencia a la insulina y ii)estudiando los efectos metabólicos asociados a la pérdida de peso.

En la primera, se realizaron tres estudios metabolómicos observacionales transversales, dos en muestras suero y uno en tejido adiposo visceral (VAT). Los individuos se clasificaron según su IMC, sin obesidad o con obesidad mórbida y según el riesgo de desarrollar DT2, individuos con baja resistencia a la insulina o elevada resistencia a la insulina.

En la segunda perspectiva, se realizó dos estudios metabolómicos prospectivos, en muestras de suero antes y 1, 3 y 6 meses después de la cirugía bariátrica Los sujetos presentaban obesidad mórbida, con o sin presencia de factores de riesgo de síndrome metabólico. También se realizó un estudio metabolómico de intervención, en muestras de plasma, antes y después de 12 meses de una intervención con cambios en el estilo de vida, dieta y ejercicio. Los participantes incluidos en este estudio eran adultos con obesidad y sin síndrome metabólico.
Los tres estudios del modelo de fenotipos concordantes/discordantes revelaron alteraciones en el metabolismo de los lípidos y de los amino ácidos en los pacientes con obesidad y elevada resistencia a la insulina. Estos cambios reflejan parte de los cambios en la composición y la funcionalidad del VAT en el desarrollo de la obesidad. Con el fin de caracterizar un  biomarcador de obesidad con sensibilidad a la insulina, sensible y específico en VAT, se creó  un modelo multimetabolito utilizando el glicerofosfatidilinositol (18:0), el glicerofosfatidiletanolamina (18:2), el glicerofosfatidilserina (18:0), el glicerofosfatidilcolina (18:0/18:1), (18:2/18:2) y (18:2/18:3). En suero se creó un biomarcador utilizando 15 diacilglicéridos, el ácido adrénico y el ácido úrico que permitió diferenciar aquellos sujetos con elevada resistencia a la insulina entre toda la población.
Los estudios sobre los efectos metabólicos de la pérdida de peso permitieron observar una modulación del perfil de los amino ácidos y lípidos que se asociaba a mejoras metabólicas, con un acercamiento al cuadro metabólico de los sujetos delgados. Productos de la microbiota intestinal del metabolismo de los amino ácidos y de los ácidos biliares mostraron tener un papel clave en los mecanismos implicados a la resistencia a la insulina. Aunque la magnitud de los  cambios después de la cirugía han sido superiores, al de una intervención con cambios en el estilo de vida a largo plazo, ambas estrategias comparten perfiles metabólicos relacionados al metabolismo de los lípidos y a la degradación de los amino ácidos por la microbiota intestinal.
Los efectos de la cirugía bariátrica y los cambios en el estilo de vida, combinando dieta y actividad física, sobre la salud metabólica abren nuevas perspectivas y nuevas hipótesis en el entendimiento de la obesidad y sus enfermedades asociadas. Las especies lipídicas, especialmente el estudio del grado de redundancia en la composición de las cadenas de ácidos grasos de los diacilglicéridos, fosfolípidos y esfingolípidos, así como, el estudio de la degradación de los amino ácidos por la microbiota intestinal podrían abrir nuevas vías de investigación en el campo de la obesidad.

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[eng] Obesity is a challenge to health due to its epidemiologic relationship with an increased risk of developing metabolic diseases, such as type 2 diabetes (T2D) and metabolic syndrome. However, the mechanisms involved in the connection between obesity and T2D have not been fully identified.
The main objective of this doctoral thesis consists in the identification of metabolomic markers of prediabetes/insulin resistance associated or not with the presence of obesity in adulthood.  This objective has been tackled: i) using a model of concordant/discordant  phenotypes  of obesity and prediabetes/insulin resistance; and ii) studying the metabolic effects associated with strategies of weight loss.
Three metabolomics observational transversal studies were carried out, two on serum samples and one on visceral adipose tissue. Subjects were classified according to their body mass index, either as non- or obese and according to their risk of developing T2D, with low insulin resistance or high insulin resistance.
Two prospective metabolomics studies were carried out on serum samples before and 1, 3 and 6 months after bariatric surgery. In addition, a metabolomic analysis was carried out in an interventional study on samples of plasma before and after 12 months of lifestyle intervention, based on a hypocaloric Mediterranean diet and physical activity.
The studies on the metabolic effects of weight loss allowed a modulation of the profile of amino acids and lipids (diglycerides, acylcaritines, fatty acids and phospholipids) associated with metabolic improvement. The microbial metabolism of amino acids and bile acids may be the key points of metabolic rearrangement after surgery. Both weight loss strategies share metabolic profiles related to lipid metabolism and degradation of amino acids by the intestinal microbiota.
The effects of bariatric surgery and changes in lifestyle, combining diet and physical activity, on metabolic health open new perspectives and new hypotheses in the understanding of obesity and its associated diseases. Lipid species, and particularly the study of the degree of redundancy in the composition of fatty acids of diglycerides, phospholipids and sphingolipids, as well as the study of the degradation of amino acids through gut microbiota, could open new pathways for research.

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Tesis Doctorals - Departament - Nutrició, Ciències de l'Alimentació i Gastronomia

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Aplicación de la Metabolómica para el estudio de la elevada resistencia a la insulina, dependiente e independiente de la obesidad. Estudio de fenotipos discordantes y efectos metabólicos de la pérdida de peso