# name
Deciphering pathomechanisms underlying genetic lipid disorders of the brain

# metadata.dc.contributor.other[].value
Universitat de Barcelona. Facultat de Medicina i Ciències de la Salut

# metadata.dc.description.abstract[].value
[eng] Over the last decade, a common driver of genetic brain disorders that has emerged is the alteration of lipid metabolism. In this thesis, we sought to gain an understanding of the pathomechanisms underlying genetic lipid disorders of the brain based on the study of three conditions. First, hypomyelinating leukodystrophy-18 (HLD18) is a rare disorder caused by the malfunction of the Δ4-dihydroceramide desaturase 1 (DEGS1) and characterized by an early onset of neurodevelopmental delay with spasticity, dystonia, nystagmus, and failure to thrive. DEGS1 enzyme catalyzes the insertion of a Δ4,5-trans double bond into dihydroceramide to convert it into ceramide at the last step of the de novo ceramide biosynthesis pathway. Second, X-linked Adrenoleukodystrophy (X-ALD) is a rare, inherited, and often devastating genetic disorder that primarily affects the nervous system and adrenal glands. X-ALD is caused by the mutation of the ATP-binding cassette transporter D1 (ABCD1) gene, which encodes for an essential protein for the transport of very-long chain fatty acids (VLCFAs) into the peroxisomes for their degradation by β-oxidation. Finally, RPS6KC1 deficiency is caused by mutations in the ribosomal protein S6 kinase C1 (RPS6KC1) gene. This neurodevelopmental syndrome is characterized by a spectrum of conditions ranging from prenatal lethality to progressive spastic paraplegia with neurodevelopmental delay and intellectual impairment.
The findings of this thesis offer insights into the pathophysiology of these disorders, unraveling the intricate relationships between lipid metabolism, organellar functions, and disease pathogenesis. Furthermore, the studies have contributed to reducing the Diagnostic Odyssey by discovering a novel ultrarare disease, RPS6KC1 deficiency, and to increase our understanding and propose potential plasma biomarkers for the diagnosis of the recently described leukodystrophy HLD18. Moreover, we have expanded our understanding of the metabolic derangements underlying X-ALD beyond the VLCFA accumulation and identified potential biomarkers of disease severity and prognosis, which remained elusive for many decades.
In conclusion, these chapters highlight the importance of rare monogenic diseases in advancing fundamental knowledge of brain metabolic homeostasis. Most importantly, the acquired knowledge paves the way for designing rational therapeutic strategies for clinical interventions: Fingolimod for HLD18, GSK-3β inhibitors for X-ALD, and overexpression of mTOR for RPS6KC1 deficiency.

# metadata.dc.description.abstract[].value
[cat] Al llarg de l’última dècada, un factor comú dels trastorns genètics del cervell que ha sorgit és l’alteració del metabolisme dels lípids. En aquesta tesi, hem intentat comprendre els patomecanismes subjacents als trastorns lipídics genètics del cervell a partir de l’estudi de tres condicions. En primer lloc, la leucodistròfia hipomielinitzant-18 (HLD18) és un trastorn rar causat pel mal funcionament de la Δ4-dihidroceramida desaturasa 1 (DEGS1) i caracteritzat per un inici precoç del retard del neurodesenvolupament amb espasticitat, distonia, nistagme i fracàs per prosperar. L’enzim DEGS1 catalitza la inserció d’un doble enllaç Δ4,5-trans a la dihidroceramida per convertir-la en ceramida en l’últim pas de la via de novo de biosíntesi de ceramida. En segon lloc, l’adrenoleucodistròfia lligada a X (X-ALD) és un trastorn genètic rar, heretat i sovint devastador que afecta principalment al sistema nerviós i les glàndules suprarenals. La X-ALD és causada per la mutació del gen del transportador de casset d’unió a l’ATP D1 (ABCD1), que codifica per a una proteïna essencial per al transport d’àcids grassos de cadena molt llarga (VLCFA) als peroxisomes per a la seva degradació mitjançant la β-oxidació. Finalment, la deficiència de RPS6KC1 és causada per mutacions en el gen de la proteïna ribosòmica S6 cinasa C1 (RPS6KC1). Aquesta síndrome del neurodesenvolupament es caracteritza per un espectre de condicions que van des de la letalitat prenatal fins a la paraplegia espàstica progressiva amb retard del neurodesenvolupament i deteriorament intel·lectual.
Les troballes d’aquesta tesi ofereixen informació sobre la fisiopatologia d’aquests trastorns, descobrint les intricades relacions entre el metabolisme dels lípids, les funcions dels orgànuls i la patogènesi de la malaltia. A més, els estudis han contribuït a reduir l’Odissea diagnòstic descobrint una nova malaltia ultrarara, la deficiència de RPS6KC1, i a augmentar la nostra comprensió i proposar biomarcadors plasmàtics potencials per al diagnòstic de la leucodistròfia HLD18 descrita recentment. Així mateix, hem ampliat la nostra comprensió de les alteracions metabòliques subjacents a X-ALD més enllà de l’acumulació de VLCFA i hem identificat biomarcadors potencials de gravetat i pronòstic de la malaltia, que s’han mantingut esmunyedissos durant moltes dècades.
En conclusió, aquests capítols destaquen la importància de les malalties monogèniques rares per avançar en el coneixement fonamental de l’homeòstasi metabòlica cerebral. Encara més important, el coneixement adquirit obre el camí per dissenyar estratègies terapèutiques racionals per a intervencions clíniques: Fingolimod per a HLD18, inhibidor de GSK-3β per a X-ALD i sobreexpressió de mTOR per a la deficiència de RPS6KC1.

# metadata.dc.source[].value
Tesis Doctorals - Facultat - Medicina i Ciències de la Salut

# metadata.dc.title[].value
Deciphering pathomechanisms underlying genetic lipid disorders of the brain