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Caracterización biológica y pronóstica del linfoma difuso de células grandes en la era de la inmunoquimioterapia

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Universitat de Barcelona. Facultat de Medicina

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El linfoma difuso de células grandes (LDCGB) es la neoplasia linfoide agresiva más frecuente en el mundo occidental. Sin embargo, es una entidad nosológica heterogénea de difícil caracterización por técnicas convencionales. Por otro lado, desde los años ochenta sabemos que es una enfermedad con potencial curativo. La introducción de la inmunoquimioterapia con rituximab (IQTR) ha supuesto el mayor avance en el tratamiento de este tipo de linfoma, incrementando las tasas de remisión y de forma más importante la supervivencia de los pacientes. No obstante, un 25-30% de los pacientes serán refractarios al tratamiento o recaerán. En este grupo de pacientes es prioritaria la identificación de factores pronósticos clínicos y biológicos que permitan caracterizar grupos de riesgo y establecer posibles dianas terapéuticas.

Esta tesis doctoral ha permitido profundizar un poco más en la caracterización biológica, clínica y pronostica del LDCGB. El primer trabajo ha contribuido a estudiar los LDCGB de origen primario extraganglionar como una variante particular con características diferentes de las formas ganglionares. Así estos pacientes presentan con mayor frecuencia características pronosticas favorables al diagnóstico (estadio temprano, niveles séricos bajos de LDH, e IPI de bajo riesgo), así como en la evolución (tasa de RC, SLP y SG superior). La segunda contribución del primer trabajo yace en cuestionar el papel de la inmunoquimioterapia en el tratamiento de los LDCGB extraganglionares. En esta entidad, quizás por las características iniciales de buen pronóstico, no observamos un incremento significativo de la supervivencia en aquellos pacientes tratados con IQTR. Ello podría suponer una ausencia de beneficio en estos pacientes, o simplemente que el número de pacientes para las diferentes localizaciones extraganglionares no es suficiente para detectar las diferencias que existen.

En el segundo trabajo hemos estudiado la reproducibilidad de la caracterización molecular del LDCGB mediante técnicas de inmunohistoquímica. En la actualidad, los estudios de expresión genotípica (GEP) han permitido dividir al LDCGB en dos subgrupos centrogerminal (CGB) y activado (ABC) con impacto en el pronóstico, teniendo este último una menor supervivencia. Sin embargo, estas técnicas no son aplicables a la práctica clínica habitual dada su complejidad y elevado coste. Por ello, se han realizado intentos de remedar esta información utilizando diferentes algoritmos inmunohistoquímicos (Hans, Colomo, Muris, Choi y Tally) basados en la información extraída de los GEP. Estos algoritmos han establecido dos grupos inmunofenotípicos centrogerminal (CGB) y no-CGB. Sin embargo, nuestros resultados cuestionan el valor de los estudios de inmunohistoquímica como remedo de los perfiles de expresión genotípica. Aunque se encontró una correlación significativa entre los GEP y los diferentes algoritmos inmunohistoquímicos los valores predictivo negativo y positivo fueron relativamente bajos para los cinco algoritmos utilizados. De hecho, 30-50% de los LDCGB de origen CGB y 15-25% de los ABC fueron incorrectamente localizados por la inmunohistoquímica. Además, en términos de supervivencia global ninguno de los 5 algoritmos fue capaz de definir grupos con impacto en el pronóstico.

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Diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL), although considered a single category in the WHO classification, most likely includes different clinicopathologic entities difficult to separate with the standard techniques. From the clinical standpoint, the introduction of the immunochemoterapy in the treatment of DLBCL has dramatically improved the outcome of these patients with respect to chemotherapy alone. However, a significant proportion of these patients (20-30%) is refractory or eventually relapses. Nowadays, the identification of factors, either biological or clinical, that could recognize poor risk patients is a priority. Different prognostic factors for response and survival have been described in DLBCL, but in the rituximab era, the role of the biological prognostic factors is yet to be determined.

In this sense, the first paper studies the main characteristics of the DLBCL extranodal primary origin. These patients more frequently show favorable prognostic features at diagnosis (early stage, low serum LDH and IPI low risk), as well as in evolution. Moreover, this paper questions the role of the immunochemotherapy in the extranodal DLBCL treatment. We observed lack of benefit in these patients, or simply the number of patients for different extranodal sites is not sufficient to detect differences.

In the second paper we studied the reproducibility of the DLBCL molecular characterization by means of immunohistochemical studies. Currently, gene expression profiling studies (GEP) have allowed to separated the DLBCL in two subgroups, germinal centre (GCB) and activated (ABC) with the latter having a poorer outcome. However, molecular techniques are not applicable to the routine clinical practice because of its complexity and high cost. Therefore, attempts have been made to mimic this information using different algorithms immunohistochemical (Hans, Colomo, Muris, Choi and Tally) based on information extracted from the GEP. Nevertheless, in the present study none of the five immunohistochemical algorithms were able to accurately predict the GEP subtype or to separate molecular groups with prognostic value.

In summary, this study allows to characterize the DLBCL-EN as a variant of good prognosis with a limited benefit of the immunochemotherapy. On the other hand, the DLBCL stratification based on immunohistochemical algorithms (GCB and non-GCB) should be viewed very cautiously.

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Caracterización biológica y pronóstica del linfoma difuso de células grandes en la era de la inmunoquimioterapia