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Una estrategia unificada para la síntesis enantioselectiva de los alcaloides del grupo de las madangaminas

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Universitat de Barcelona. Departament de Farmacologia, Toxicologia i Química Terapèutica

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[spa]  El presente trabajo se centra en los alcaloides del grupo de las madangaminas, un pequeño grupo de alcaloides diaminopentacíclicos, aislados de esponjas marinas pertenecientes al orden Haplosclerida y derivados biogenéticamente de precursores con estructura de 3-alquilpiperidina. Estructuralmente, las madangaminas se caracterizan por la presencia de un núcleo diazatricílico (anillos ABC), sin precedentes entre los productos naturales, y dos puentes de carbono lineales que conectan el nitrógeno N-7 al carbono de la posición C-9 (anillo D) y el nitrógeno N-1 al carbono de la posición C-3 (anillo E). El anillo macrocíclico D varía en cada madangamina, tanto en tamaño (de 13 a 15 miembros) como en posición y grado de insaturación, mientras que el anillo E es idéntico en las madangaminas A-E (dos insaturaciones y 11 miembros) pero es diferente en la madangamina F (cuatro insaturaciones; 13 miembros). Además, la madangamina F incorpora una función hidroxilo en la posición C-4. Tras alcanzar la primera síntesis total de un alcaloide del grupo de las madangaminas, llevada a cabo por nuestro grupo en el 2014,1 en la presente Tesis Doctoral nos propusimos abordar la síntesis de otros alcaloides de esta familia. Para ello, centramos nuestra atención en las madangaminas A, B, C y E, para las que, al inicio de la presente Tesis Doctoral, no se había descrito ninguna síntesis total. Nuestra estrategia sintética se basa en la construcción enantioselectiva de un núcleo diazatricíclico altamente funcionalizado a partir de una lactama quiral derivada del R- fenilglicinol y en la posterior formación de los macrociclos D y E. La síntesis del sistema tricíclico 16 se ha logrado de forma satisfactoria y a gran escala (multigramos) mediante una secuencia sintética de 13 etapas con un rendimiento global del 15% a partir de la lactama derivada del feniglicinol 1a. A partir de este intermedio se ha estudiado la construcción del sistema ABCE común a las madangaminas A-E. En concreto, la estrategia basada en una reacción de Wittig con el iluro derivado de la sal de fosfonio 47 con posterior macrolactamización ha mostrado ser la más eficiente para la construcción del anillo macrocíclico E común a todas las madangaminas. De esta manera se ha sintetizado el tetraciclo ABCE de forma satisfactoria. Por otro lado, también a partir del compuesto tricíclico 16 se ha explorado la construcción de los macrociclos D de las madangaminas A, B, C y E. Un proceso de ring closing metathesis altamente eficiente (90% de rendimiento) ha permitido la construcción del anillo D de la madangamina C de trece miembros, aunque como mezcla inseparable de isómeros. Por hidrogenación del anterior se ha podido acceder al sistema tetracíclico ABCD de la madangamina E. Por otra parte, una estrategia basada en una reacción de coupling entre un alquino terminal y un ioduro diinico y posterior reducción del triple enlace resultante a trans- alqueno ha permitido por primera vez alcanzar la construcción del complejo macrociclo D de la madangamina B en una piperidina modelo. Finalmente, se ha descrito una nueva aproximación enantioselectiva a la síntesis de la madangamina A. La síntesis del sistema pentacíclico 111 representa la síntesis formal del alcaloide.

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[eng]  Madangamines alkaloids constitute a small group of complex pentacyclic alkaloids isolated from marine sponges of the order Haposclerida. Structurally, these alkaloids have an unprecedented skeletal type, characterized by a diazatricyclic core (ABC rings) and two linear carbon bridges. The peripheral macrocyclic ring D is different in each madangamine, in size as well as in degree and position of unsaturation, whereas ring E is identical in madangamines A-E. In the context of our studies on the enantioselective synthesis of complex piperidine-containing natural products from phenylglycinol- derived bicyclic lactams, we have developed a unified strategy to access the variety of alkaloids of this group. Appling this strategy, that involves the formation of the macrocyclic rings after the construction of the highly functionalized central core, recently in our group was carried out the enantioselective synthesis of madangamine D, which represents the first total synthesis of an alkaloid of the madangamine group.1 In this Doctoral Thesis we focused our attention in the total synthesis of other members of the family: madangamines A, B, C and E. Starting from tricyclic intermediate 16, which was prepared by 13 steps, we performed the construction of the complex E ring, common to madangamines A-E. The construction of the different D rings was explored in model compounds as well in the tricyclic and tetracyclic intermediates; these studies allowed to accomplish the synthesis of the ring of madangamine B in a piperidine derivative, the ABCD system of madangamines C and E and the pentacyclic system of madangamine A, which represent the formal synthesis of this alkaloid.

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Tesis Doctorals - Departament - Farmacologia, Toxicologia i Química Terapèutica

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Una estrategia unificada para la síntesis enantioselectiva de los alcaloides del grupo de las madangaminas