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The role of antiphospholipid antibody pattern in the recurrence of thrombosis in patients with Antiphospholipid Syndrome

# metadata.dc.contributor.other[].value
Universitat de Barcelona. Facultat de Medicina i Ciències de la Salut

# metadata.dc.description.abstract[].value
[eng] Antiphospholipid antibody syndrome (APS) is the most acquired thrombophilia
being clinically characterized by vascular thrombosis and morbidity
(recurrent miscarriages, fetal death and/or premature birth), associated with
Presence of antiphospholipid antibodies (aPL). Three aPLs are included in the
classification criteria currently in force: the anticardiolipin (aCL) IgG and IgM, the
anti-β2-glycoprotei-I (aβ2GPI) IgG and IgM and the lupus anticoagulant (LA). Nevertheless
The current standard of treatment, the percentage of successful pregnancies does not exceed
75%, while despite treatment with vitamin K antagonists there is a
thrombosis recurrence rate in thrombotic APS reaching 0.23 patients/year.
Well-known risk factors for thrombotic recurrence are thrombosis
previous arterial hypertension, the association with Systemic Lupus Erythematosus, risk factors
cardiovascular and a high-risk aPL profile (LA or triple positivity
positivity). In recent years, the role of the persistence over time of the aPL has
It has been proposed as a cause of retrombosis. In fact, the assessment of persistence
of aPL in an aPL-positive patient is crucial to assess their risk of
clinical manifestations. The first question that is analyzed in this thesis is: is it
Is it possible to predict the evolution of aPLs over time? The second aspect assessed in
this thesis is the assessment of the activity in the SAF. The SAF, unlike most
of autoimmune diseases, does not currently have an activity index,
and this is due to its pathophysiology, which correlates with thrombosis rather than with
inflammation. However, there is a risk score for clinical manifestations that
called "adjusted Global Antiphospholipid Syndrome Score", which includes all three
antibodies plus arterial hypertension and dyslipidemia. This score is by its nature
The cardiovascular risk factors are modifiable by the style of
life and medical treatment, and the aPLs fluctuating over time. For this reason, the
The second question that is analyzed in this thesis is whether higher values of
aGAPSS over time are associated with recurrence of clinical manifestations of APS and if
using the aGAPSS average over time and the aGAPSS delta are obtained
different results than using a single aGAPSS measurement.
Finally, we have analyzed the association between the average of aGAPSS as
substitute for disease activity and accumulated damage, expressed as change
in time of the DIAPS (Damage index for APS), a score that measures damage in APS
thrombotic.
In the first study, the inclusion criteria were a diagnosis of APS and
presence of at least 3 aPL measurements per year. We have defined persistence of
Positive tests were found in at least 2/3 of the determinations. Of the 347
200 patients were included, of which 56% had a profile of
aPL persistent over time. Double and triple positivity were associated with persistence
of aPL while isolated positivity of aCL and LA reduced persistence odds.
The persistence of aPL over time increased the odds of clinical recurrence
(thrombosis and/or obstetric manifestations). We have therefore concluded that the
multiple positivity increases the probability of aPL persistence over time,
while isolated positivity for aCL and LA reduces it, and persistence is associated with
with an increased risk of clinical recurrence.
In the second study, we included 200 patients with a diagnosis of APS and
minus 3 annual aGAPSS determinations. We have calculated the average of the aGAPSS
as the average of the annual values from baseline to the end of follow-up
in the absence of recurrences or to the last value before recurrence in
presence of the latter. In addition, we have calculated the aGAPSS delta as the difference between the last value before a recurrence or the last follow-up value in case of no
recurrence and baseline aGAPSS. 70 patients (35%) have had recurrence
clinic. We have found an association between aGAPSS (both baseline and
as delta) and the presence of recurrence. However, when we have
comparing the presence of thrombotic recurrence with obstetric recurrence, we have
found a statistically significant difference in favor of recurrence
aGAPSS with average and delta aGAPSS while baseline aGAPSS does not
showed differences. Comparing the different thrombotic recurrences we have seen
that patients with arterial thrombosis recurrence had the value of aGAPSS
higher average. In addition, we have excluded the influence of treatment on patients
with anticoagulant treatment finding no differences in time in range
therapeutic therapy in patients under treatment with vitamin K antagonist who
they manifested retrombosis and patients who did not present it. Finally, after a
In a multivariate Cox regression model, we have identified the cut-off of 13 as
best predictor of recurrence of clinical manifestations. We have concluded as follows
so much so that patients with higher average values of aGAPSS and with a
aGAPSS that increases over time (measured as delta) have an increased risk of
recurrence, that arterial thrombotic recurrence is associated with the highest values,
that average and delta aGAPSS give different results compared to aGAPSS
in terms of association with thrombotic vs. obstetric manifestations and that
an average aGAPSS greater than 13 could suggest closer monitoring
and more intensive treatment.
In the latest study, we have analyzed the association between average aGAPSS and
accumulation of damage, measured as the difference between the DIAPS at the end of follow-up
and baseline DIAPS. 200 patients have been included, finding a linear association
statistically significant in a multivariate linear regression model, between
aGAPSS and increase in DIAPS over time. In addition, comparing patients with
high cumulative harm (increase in DIAPS of more than 1 point) with patients
with low stacked damage, the former had an average of aGAPSS
significantly higher. We could therefore conclude that aGAPSS has a
correlation with damage accumulation, and that higher aGAPSS values in
time are associated with high damage.
As a result of these three studies we have concluded that the monitoring over time of
aPL, both separately and within the aGAPSS score, allows the collection of
Crucial information on the risk of recurrence of clinical manifestations
(especially thrombosis) in patients with APS.

# metadata.dc.description.abstract[].value
[spa] El síndrome de anticuerpo antifosfolipídico (SAF) es la trombofilía adquirida mas
común siendo caracterizada clínicamente por trombosis vascular y morbilidad
obstétrica (abortos de repetición, muerte fetal y/o parto prematuro), asociadas a la
presencias de anticuerpos antifosfolipídicos (aPL). Tres aPL están incluidos en los
criterios clasificatorios actualmente en vigor: los anticardiolipina (aCL) IgG y IgM, los
anti-β2-glycoprotei-I (aβ2GPI) IgG y IgM y el anticoagulante lúpico (AL). No obstante
el estandar de tratamiento actual, el porcentaje de embarazos exitosos no supera el
75%, mientras no obstante el tratamiento con antagonistas de vitamina K hay una
tasa de recurrencia de trombosis en el SAF trombótico que llega a 0.23 pacientes/año.
Factores de riesgos bien conocidos de recurrencia trombótica son una trombosis
arterial previa, la asociación con Lupus Eritematóso Sistémico, factores de riesgo
cardiovasculares y un perfil de aPL de alto riesgo (positivdad de AL o triple
positividad). En los últimos años el papel de la persistencia en el tiempo de los aPL ha
sido propuesto como causa de retrombosis. De hecho la valoración de la persistencia
de los aPL en un paciente aPL positivo es crucial para valorar su riesgo de
manifestaciones clínica. La primera pregunta que se analiza en la presente tesis es: es
posible predecir la evolución de los aPL en el tiempo? El segundo aspecto valorado en
esta tesis es la valoración de la actividad en el SAF. El SAF, a diferencia de la mayoría
de las enfermedades auntoinmunes, no cuenta actualmente con un indice de actividad,
y esto es debido a su patofisiología, que se correlacion a trombosis mas bien que a
inflamación. Sin embargo existe un score de riesgo para manifestaciones clínicas que
llamado "adjusted Global Antiphospholipid Syndrome Score", que incluye los tres
anticuerpos mas hipertensión arterial y dislipidemia. Este score es por su naturaleza
dinámico siendo los factores de riesgo cardiovasculare modificables por el estilo de
vida y el tratamiento médico, y los aPL fluctuantes en el tiempo. Por esta razón la
segunda pregunta que se analiza en la presente tesis es si valores mas altos de
aGAPSS en el tiempo se asocian con recurrencia de manifestacione clínicas de SAF y si
usando el promedio de aGAPSS en el tiempo y el delta del aGAPSS se obtienen
resultados diferentes que usando una única medición del aGAPSS.
Por último hemos analizado la asociación entre el promedio de aGAPSS como
sucedáneo de actividad de enfermedad y el daño acumulado, expresado como cambio
en el tiempo del DIAPS (Damage index for APS), un score que mide el daño en el SAF
trombótico.
En el primer estudio los criterios de inclusión eran un diagnóstico de SAF y la
presencia de al menos 3 mediciones de aPL anuales. Hemos definido persistencia de
anticuperpos las positividad en al menos 2/3 de las determinaciones. De los 347
pacientes analizado se han incluido 200, de los cuales el 56% presentaba un perfil de
aPL persistente en el tiempo. La doble y triple positividad se asociaba a la persistencia
de los aPL mientras la positividad aislada de aCL y AL reducía las odds de persistencia.
La persistencia de aPL en el tiempo aumentaba las odds de recurrencia clínica
(trombosis y/o manifestaciones obstétricas). Por lo tanto hemos concluido que la
multiple positividad aumenta la probabilidad de persistencia de aPL en el tiempo,
mientras la positividad aislada para aCL y AL la reduce, y que la persistencia se asocia
con un riesgo aumentado de recurrencia clínica.
En el segundo estudio hemos incluido a 200 pacientes con un diagnóstico de SAF y al
menos 3 determinacione de aGAPSS anuales. Hemos calculado la media del aGAPSS
como el promedio de los valores anuales desde el basal hasta el final del seguimiento
en ausencia de recurrencias o hasta el último valor antes de la recurrencia en
presencia de esta. Además hemos calculado el delta de aGAPSS como diferencia entre el último valor antes de una recurrencia o el ultimo valor de follow-up en caso de no
recurrencia y el aGAPSS basal. 70 pacientes (el 35%) han presentado recurrencia
clínica. Hemos encontrado una asociación entre al aGAPSS (tanto basal como
promedio como delta) y la presencia de recurrencia. Sin embargo cuando hemos
comparado la presencia de recurrencia trombotica con la recurrencia obstétrica hemos
encontrado una diferencia estadísticamente significátiva a favor de la recurrencia
trombótica con el promedio y el delta de aGAPSS mientras el aGAPSS basal no
mostraba diferencias. Comparando las diferentes recurrencias trombóticas hemos visto
que los pacientes con recurrencia de trombosis arterial tenían el valor de aGAPSS
promedio mas alto. Además hemos excluido la influencia del tratamiento en pacientes
con tratamiento anticoaugulante no encontrando diferencias en el tiempo en rango
terapéutico en pacientes bajo tratamiento con antagonista de vitamina K que
manifestaron retrombosis y pacientes que no la presentaron. Por último tras un
modelo de regresión de Cox multivariable hemos identificado el cut-off de 13 como
mejor predictor de recurrencia de manifestaciones clínicas. Hemos concluido por lo
tanto que pacientes con valores promediamente mas altos de aGAPSS y con un
aGAPSS que aumenta en el tiempo (medido como delta) tienen un mayor riesgo de
recurrencia, que la recurrencia trombótica arterial se asocia a los valores mas altos,
que el aGAPSS promedio y delta dan resultados diferentes comparados con el aGAPSS
basal en termino de asociación con manifestaciones tromboticas vs obstétricas y que
un promedio de aGAPSS mayor de 13 podría sugerir una monitorización mas estrecha
y un tratamiento mas intensivo.
En el último estudio hemos analizado la asociación entre el promedio de aGAPSS y la
acumulación de daño, medida como diferencia entre el DIAPS al final del seguimiento
y el DIAPS basal. Se han incluido a 200 pacientes encontrando una asociación linear
estadísticamente significátiva en un modelo de regresión linear multivariable, entre
aGAPSS y aumento de DIAPS en el tiempo. Además comparando a los pacientes con
elevado daño acumulado (aumento de DIAPS de mas de 1 punto) con los pacientes
con bajo daño acumulado, los primeros tenían un promedio de aGAPSS
significativamente mas alto. Pudimos por lo tanto concluir que el aGAPSS tiene una
correlación linear con la acumulación de daño, y que valores de aGAPSS mas altos en
el tiempo se asocian con daño elevado.
A raiz de estos tres estudios hemos concluido que la monitorización en el tiempo de
los aPL, tanto por separado como dentro del score aGAPSS, permite recoger
informaciones cruciales sobre el riesgo de recurrencia de manifestaciones clínicas
(especialmente trombosis) en pacientes con SAF.

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Tesis Doctorals - Facultat - Medicina i Ciències de la Salut

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The role of antiphospholipid antibody pattern in the recurrence of thrombosis in patients with Antiphospholipid Syndrome