# name
From Multimorbidity to Disease Trajectories: Genetic and Epidemiological Perspectives in Population-Based Cohorts

# metadata.dc.contributor.other[].value
Universitat de Barcelona. Departament de Genètica, Microbiologia i Estadística

# metadata.dc.description.abstract[].value
[eng] Chronic conditions are the leading cause of morbidity and mortality worldwide, often co-occurring as multimorbidity and impacting on individual’s quality of life and healthcare systems. Beyond isolated disease analysis, the study of temporal sequence of diseases, referred to as disease trajectories, may reveal underlying mechanisms and influence disease progression. This doctoral thesis assesses the health effects of chronic conditions and disease trajectories in population-based cohorts, and investigates their genetic and environmental determinants, as well as their possible interaction.
First, we assessed the representativeness of the GCAT cohort (n ≈ 20,000) with the general population of Catalonia. We identified the presence of a healthy volunteer bias characterised by a higher proportion of women, higher education and healthier individuals. To mitigate this bias, we developed raked weights based on sociodemographic, lifestyle and healthcare variables, reducing the difference of compared variables by 70% and by 26% in disease prevalence, improving the cohort’s utility for population-level inference.
Second, we explored disease trajectories in GCAT, extrapolated them into the general population and validated the finding in UK Biobank (n ≈ 500,000). We identified 300 enriched disease trajectories, many with direction-specific prevalence and mortality rate differences. For example, hypertension → chronic kidney disease was six times more prevalent than the reverse trajectory, or hypertension → chronic obstructive pulmonary disease was three times more lethal than the reverse trajectory. Genetic analysis of 21 disease trajectories in UK Biobank revealed trajectory-specific loci not detected in single-disease GWAS, suggesting the presence of specific underlying mechanisms. Polygenic risk scores derived from GWAS were able to predict disease trajectories risk in GCAT, supporting a genetic component in disease progression.
Third, we applied this methodology to long COVID using the COVICAT cohort (n = 8,322). We found that 38 pre-pandemic disease trajectories significantly increased long COVID risk, particularly those involving mental health and neuromuscular disorders, cardiometabolic and digestive diseases, and respiratory conditions. While
 
the genetic correlation between identified diseases and long COVID was low, PRS for headache syndromes and intervertebral disc disorders were associated to long COVID phenotype, suggesting indirect genetic influences. These findings underscore the role of multimorbidity and disease temporality in long COVID susceptibility.
Finally, we examined gene-environment interactions in depression in the COVICAT cohort during COVID-19 lockdown. Using poly-environmental risk scores and polygenic risk scores, we observed that social and lifestyle stressors were the strongest predictors of depression severity, and genetic effects showed modest contribution to broad depression phenotypes. Notably, an interaction between environmental stressors and genetic predisposition suggested a potential mitigating effect, highlighting the complexity of mental health vulnerability.
In conclusion, this thesis illustrates the complexity of chronic diseases determinants and demonstrates that disease trajectories provide clinically relevant insights beyond traditional multimorbidity approaches, revealing direction-specific risks, different mortality patterns and specific genetic underpinnings. The incorporation of integrative models based on disease trajectories, together with genetic data and environmental factors can improve personalised risk prediction, prevention and management of chronic and emerging conditions such as long COVID.

# metadata.dc.description.abstract[].value
[cat] Les malalties cròniques són la principal causa de morbiditat i mortalitat a nivell mundial, sovint coexistint com a multimorbiditat i afectant la qualitat de vida de les persones i els sistemes sanitaris. Més enllà de l’anàlisi de malalties aïllades, l’estudi de les seqüències de malalties, conegudes com a trajectòries de malalties, pot revelar mecanismes subjacents i influir en la progressió de la malaltia. Aquesta tesi doctoral avalua els efectes en la salut derivats de les malalties cròniques i les trajectòries de malalties en cohorts poblacionals, i investiga els seus determinants genètics i ambientals, així com la seva possible interacció.
En primer lloc, vam avaluar la representativitat de la cohort GCAT (n ≈ 20.000) respecte a la població general de Catalunya. Vam identificar la presència d’un biaix de voluntari saludable caracteritzat per una major proporció de dones, nivell educatiu més alt i millor estat de salut. Per mitigar aquest biaix, vam desenvolupar pesos de ponderació basats en variables sociodemogràfiques, d’estil de vida i d’ús sanitari, reduint les diferències de les variables comparades en un 70% i en un 26% en la prevalença de malalties, millorant així la utilitat de la cohort per a inferències a nivell poblacional.
En segon lloc, vam explorar les trajectòries de malalties al GCAT, les vam extrapolar a la població general i vam validar els resultats a la UK Biobank (n ≈ 500.000). Es van identificar 300 trajectòries enriquides, moltes amb diferències de prevalença i mortalitat segons la direcció. Per exemple, la trajectòria hipertensió → malaltia renal crònica era sis vegades més prevalent que la inversa, i la d’hipertensió → malaltia pulmonar obstructiva crònica era tres vegades més letal que la direcció contrària. L’anàlisi genètica de 21 trajectòries de malalties a UK Biobank va revelar loci específics de trajectòria no detectats en GWAS de malalties individuals, suggerint mecanismes subjacents específics. Les puntuacions de risc poligènic derivades d’aquests GWAS van predir el risc de trajectòries al GCAT, donant suport a la presència d’un component genètic en la progressió de malalties.
En tercer lloc, vam aplicar aquesta metodologia a la COVID persistent utilitzant la cohort COVICAT (n = 8.322). Es van identificar 38 trajectòries prèvies a la pandèmia associades a un major risc de COVID persistent, especialment les que involucraven trastorns de salut mental i neuromusculars, malalties cardiometabòliques i digestives,
 
i afeccions respiratòries. Tot i que la correlació genètica entre les malalties identificades i la COVID persistent era baixa, les puntuacions de risc poligènic per a síndromes de cefalea i trastorns de discs intervertebrals es van associar amb el fenotip de COVID persistent, suggerint influències genètiques indirectes. Aquests resultats subratllen el paper de la multimorbiditat i la temporalitat de les malalties en la susceptibilitat a la COVID persistent.
Finalment, vam examinar les interaccions gen-ambient en la depressió durant el confinament per COVID-19 a la cohort COVICAT. Mitjançant puntuacions de risc poligènic i poliambiental, vam observar que els factors socials i d’estil de vida eren els predictors més forts de la severitat de la depressió, mentre que els efectes genètics mostraven una contribució modesta a fenotips amplis de depressió. Cal destacar l’observació d’una interacció entre estrès ambiental i predisposició genètica amb un possible efecte mitigador, ressaltant la complexitat de la vulnerabilitat en salut mental.
En conclusió, aquesta tesi il·lustra la complexitat dels determinants de les malalties cròniques i demostra que les trajectòries de malaltia aporten informació clínicament rellevant més enllà dels enfocaments tradicionals de multimorbiditat, revelant riscs específics segons la direcció, diferents patrons de mortalitat i bases genètiques específiques. La incorporació de models integratius basats en trajectòries de malalties, juntament amb dades genètiques i ambientals, pot millorar la predicció personalitzada del risc, la prevenció i la gestió de malalties cròniques i emergents com la COVID persistent.

# metadata.dc.rights[].value
cc by-nc-sa (c) Blay Magrina, Natàlia, 2026

# metadata.dc.source[].value
Tesis Doctorals - Departament - Genètica, Microbiologia i Estadística

# metadata.dc.title[].value
From Multimorbidity to Disease Trajectories: Genetic and Epidemiological Perspectives in Population-Based Cohorts