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Palladium, ruthenium and iron in intramolecular transition metal-catalyzed carbene functionalization reactions of amino-tethered α-diazoesters

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Universitat de Barcelona. Departament de Farmacologia, Toxicologia i Química Terapèutica

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[eng] Transition metal-catalyzed intramolecular C–H insertions of diazo compounds represent one of the most elegant and versatile methods in organic synthesis for the construction of carbocyclic and heterocyclic frameworks. In these reactions a C–C bond is formed with high atom economy, with N2 gas being the only subproduct. In the last years, in the context of a research program aimed at developing efficient methodologies for the synthesis of nitrogen heterocycles, our research group has been studying the transition metal-catalyzed decomposition of amino-tethered α - diazo carbonyl compounds. Specifically, we have reported that palladium catalysts are able to promote the intramolecular carbene C–H insertions to produce pyrrolidines from α-diazoesters, and oxindoles as well as β-lactams from α -diazo- α - (methoxycarbonyl)acetamides. As a continuation of these studies, in this Thesis we first explored the use of Pd, Rh(II) and Ru(II)-based catalysts for the intramolecular carbene C(sp3)–H insertion of γ - amino-α-diazoesters leading to pyrrolidines. Our comparative study allowed us to identify differences in the reactivities and selectivities between the different transition metals. The results obtained in these annulation reactions show that, although the chemoselectivity of the process is highly substrate-dependent, it can be controlled by adequate catalyst selection. Taking this work as a reference, we then investigated the use of some structurally diverse Ru(II)-complexes to promote the C(sp3)–H insertion of γ-amino-α-diazoesters to form pyrrolidines. In this context, we have described the first examples of an unprecedented non-metathetic chemistry of Grubbs complexes, which were applied to achieve this target. Moreover, in our preliminary attempts to develop an enantioselective version of this carbene C(sp3)–H insertion reaction, we focused our attention on the use of different chiral Ru(II)-catalysts. We also investigated the synthesis of tetrahydroquinolines by transition metal- catalyzed intramolecular aromatic CAr(sp2)-H functionalization of γ -anilino α-diazoesters. Both palladium(0)- and Grubbs catalysts were explored for this purpose. Finally, we broadened our investigation on the transition metal-catalyzed decomposition of amino-tethered diazoesters by exploring the reactions of δ−amino and β-amino α-diazoesters. Some diverse palladium and ruthenium complexes as well as different iron salts were studied.

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[spa] Las reacciones de inserción intramolecular de diazocompuestos en enlaces C–H catalizadas por metales de transición se han convertido en una metodología extraordinariamente versátil para la construcción de sistemas carbocíclicos y heterocíclicos. En estas reacciones, la formación del enlace C–C tiene lugar con una economía atómica considerable ya que se genera N2 gas como único subproducto. Durante los últimos años, como parte de un ambicioso proyecto de investigación enfocado al desarrollo de metodologías más eficientes para la síntesis de heterociclos nitrogenados, en nuestro grupo de investigación se ha estudiado la inserción de carbenos metálicos derivados de compuestos α-diazocarbonilicos en enlaces C–H. En este contexto, se ha demostrado que los catalizadores de paladio pueden promover la inserción intramolecular de carbenos generados a partir de diferentes compuestos α- diazocarbonilicos. En concreto, se ha descrito su utilización en la síntesis de pirrolidinas a partir de α-diazoésteres, y de oxindoles y β-lactamas a partir de α-diazo-α- (metoxycarbonil)acetamidas. Como continuación de estos estudios y con el objetivo de desarrollar una metodología más eficiente para la síntesis de pirrolidinas, en la primera parte de la presente tesis doctoral nos propusimos explorar la viabilidad de diversos complejos de Pd, Rh(II) y Ru(II)como catalizadores en la reacción de inserción en enlaces C(sp3)–H a partir de γ - amino-α-diazoésteres. Este estudio comparativo ha permitido identificar las diferencias de reactividad y selectividad entre los distintos metales de transición. Los resultados obtenidos han puesto de manifiesto que la quimioselectividad de la reacción, aunque es altamente dependiente de la estructura del substrato, puede controlarse mediante una adecuada selección del catalizador. Seguidamente, decidimos explorar la utilización de otros complejos de Ru(II), escogidos en base a su considerable diversidad estructural, como catalizadores de la inserción en enlaces C(sp3)–H a partir de γ -amino-α-diazoésteres. En este contexto, hemos demostrado que los complejos de Grubbs también pueden emplearse para promover la inserción de carbenos en enlaces C(sp3)–H para preparar pirrolidinas. Este trabajo constituye el primer ejemplo de la utilización de este tipo de catalizadores en reacciones de inserción, una transformación química muy distinta de su aplicación clásica en las reacciones de metátesis. En este mismo contexto, hemos realizado también un estudio preliminar encaminado al desarrollo de una versión enantioselectiva de la reacción de inserción, utilizando distintos catalizadores de Ru(II) quirales. Por otro lado, hemos desarrollado un procedimiento para la síntesis de tetrahidroquinolinas mediante la inserción intramolecular de carbenos generados a partir de γ -anilino-α-diazoésteres en enlaces C(sp2)–H aromáticos. Para esta reacción se han explorado tanto los catalizadores de Pd(0) como los complejos de Grubbs. Finalmente, hemos ampliado nuestra investigación acerca de la utilización de distintos metales de transición para promover la descomposición de compuestos α- diazocarbonilicos con el estudio de la reacción a partir de δ-amino- y β-amino-α- diazoésteres. Para ello hemos explorado la utilización de distintos complejos de paladio y rutenio, así como de sales de hierro.

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Tesis Doctorals - Departament - Farmacologia, Toxicologia i Química Terapèutica

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Palladium, ruthenium and iron in intramolecular transition metal-catalyzed carbene functionalization reactions of amino-tethered α-diazoesters