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Síntesis de compuestos bioactivos: Ligandos de los receptores imidazolínicos I(2) e inhibidores de la enzima PEPCK

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[spa] La síntesis de compuestos orgánicos heterocíclicos permite acceder a un amplio arsenal de compuestos con potencial actividad farmacológica. El presente manuscrito se enmarca en el campo de la química farmacéutica, desarrollando nuevas estrategias terapéuticas mediante el diseño y la preparación de nuevos compuestos para su posterior evaluación farmacológica y, así contribuir al desarrollo de nuevos fármacos. Este trabajo incluye la explicación relativa de: la importancia del grupo funcional isocianuro en la química de síntesis y los precedentes en el grupo de investigación, las dianas terapéuticas (receptores imidazólicos I2 (I2-IR), enzima fosfoenolpiruvato carboxiquinasa mitocondrial (PEPCK-M) y receptores de potencial transitorio de melastatina 8 (TRPM8) y la síntesis de compuestos orgánicos que actúen sobre ellas. El acceso a nuevos compuestos que actúen como ligandos de los I2-IR se realizó a través de la síntesis de estructuras con núcleo de a-iminofosfonato bicíclicos o benzofuranil-2-imidazoles. La reacción de cicloadición [3+2] entre derivados del isocianometilfosfonat de dietil (PhosMic) y maleimidas N- sustituidas, ha dado lugar a una librería de compuestos con núcleo de a-iminofosfonatos bicíclicos de manera diastereoselectiva. Estos compuestos presentan una elevada afinidad I2-IR y selectividad I2-IR/α2-AR, siendo la primera familia de ligandos de estos receptores que no estaban constituidos por imidazoles o imidazolinas. Asimismo, los estudios preliminares de seguridad y metabolismo junto a los efectos farmacológicos observados in vitro e in vivo demuestran la eficacia de esta familia de compuestos como posibles herramientas terapéuticas para el tratamiento de la enfermedad neurodegenerativas. La otra familia de compuestos como ligandos de los I2-IR, los benzofuranil-2-imidazoles diversamente sustituidos, fue sintetizada mediante una ruta sintética de múltiples etapas con excelentes rendimientos y una buena afinidad I2-IR y selectividad I2-IR/α2- AR.  Los resultados de estudios de 3D-QSAR y ADMET in silico e in vitro, sumado al perfil farmacocinético del compuesto LSL60101, abrieron la puerta a los estudios in vivo. Además, el tratamiento de ratones 5xFAD con LSL60101 evidenció efectos beneficiosos en comportamiento y cognición del modelo murino de enfermedad de Alzheimer. Por lo consiguiente, todos estos resultados determinan las estructuras a base de benzofuranil-2-imidazol como potenciales compuestos para abordar la terapia de la enfermedad de Alzheimer. Seguidamente, se incluye el diseño y síntesis de compuestos con estructura de 3-alquil-1,8-dibencilxantinas con actividad inhibitoria de la enzima PEPCK-M. Los favorables resultados de los estudios preliminares de ADMET dieron lugar a estudios in vivo. El tratamiento diario de dos modelos murinos con xenoinjertos subcutáneos con el compuesto iPEPCK-2 inhibió el crecimiento tumoral. Por ello, se puede concluir que, dada la actividad antitumoral de estos compuestos, la inhibición de la PEPCK- M como una potencial vía novedosa para la terapia del cáncer. Finalment, se recogen los resultados provenientes de un proyecto de servicio con la empresa Avizorex Pharma S.L. donde se nos encargó la síntesis y caracterización completa del enantiómero y del diastereómero en C-
1 de AR-15512, un agonista del receptor TRPM8 en fase clínica 2b como solución oftálmica para
el tratamiento del ojo seco. Adicionalmente, se han diseñados y desarrollados dos métodos de HPLC para identificar ambos estereoisómeros y diferenciarlos del candidato clínico AR-15512. Además, en el manuscrito se describe la síntesis de la primera reacción multicomponente consecutiva (cMCR) con isocianometilfosfonatos que gracias a su combinación con una diamina y una cetona nos ha permitido obtener bis(2-imidazolin-4-il)fosfonatos de manera diastereoselectiva. La reacción transcurre con buenos rendimientos y economía de átomo, eficiencia y ausencia de disolvente, mediante el uso del microondas. Asimismo, las estructuras de los productos finales han podido ser determinadas de manera inequívoca mediante los análisis cristalográficos de rayos X.

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Tesis Doctorals - Departament - Farmacologia, Toxicologia i Química Terapèutica

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Síntesis de compuestos bioactivos: Ligandos de los receptores imidazolínicos I(2) e inhibidores de la enzima PEPCK