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Diseño y síntesis de nanosistemas derivatizados con péptidos y su aplicación en biomedicina

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Universitat de Barcelona. Departament de Físicoquímica

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[spa]  La introducción de la nanomedicina en el ámbito de la farmacología ha revolucionado la administración de fármacos, con la aparición de nuevos tratamientos con mayor especificidad, aumentando el rendimiento biológico y farmacológico, ofreciendo así alternativas interesantes para formular nuevas moléculas. El presente trabajo tiene como finalidad el diseño de NPs poliméricas y liposomas para su aplicación en la “Terapia Ocular” y el “Diseño de inhibidores del HIV-1”. En la primera parte de este estudio se desarrollaron formulaciones que contienen Flurbiprofeno, fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE), que se utiliza en la cirugía de cataratas. Para ello se siguieron dos estrategias de preparación distintas: 1) NPs derivatizadas en la superficie con PEG y péptidos, abreviadas como PLGA-NPs-PEG-Péptido, 2) y la síntesis de copolímeros PLGA-PEG-Péptido con posterior preparación de las NPs, abreviadas como PLGA-PEG-Péptido-NPs. De todas las formulaciones desarrolladas, las PLGA-PEG-Péptido-NPs, en específico las PLGA-PEG-POD-NPs, han presentado los mejores resultados, obteniéndose una estrecha distribución de tamaño de partícula, una alta eficiencia de encapsulación del Flurbiprofeno y una liberación más sostenida. Asimismo, su morfología esférica se pudo comprobar mediante las técnicas de microscopía electrónica de barrido y microscopía de fuerza atómica. Estas presentaron un tamaño de partícula apropiado, y mejoraron la biodisponibilidad y el tiempo de residencia del Flurbiprofeno en el saco conjuntival. Su menor tamaño de partícula fue un aspecto importante que condujo a una óptima tolerancia ocular y una mayor respuesta antiinflamatoria. En la segunda parte de este proyecto se estudiaron péptidos derivados de las proteínas de envoltura (E1 y E2) del virus GBV-C. Con aras de aumentar la capacidad anti-HIV-1 del péptido P6-2 (perteneciente a la proteína E2) se realizaron diferentes modificaciones químicas de su estructura: incorporación de un ácido graso en el extremo amino terminal (Pal-P6-2), obtención de NPs poliméricas del tipo PLGA-PEG-NPs-P6-2 y liposomas con diferentes composiciones, del tipo LUV, que contienen los péptidos P6-2 y la molécula quimérica resultante de la unión de este último péptido y el péptido VIR, previamente reportado por su capacidad anti-HIV-1 (VIR-P6-2). Paralelamente se han obtenido nanopartículas de PLGA derivatizadas con el péptido de fusión del HIV-1 (NPs PLGA-PF-HIV-1). Este esfuerzo atendió al creciente interés del estudio de interacción de péptidos provenientes de la proteína E1 del GBV-C. El péptido E1P8 cíclico es un fragmento de la proteína E1 del GBV-C que ha mostrado tener una elevada capacidad inhibitoria. La técnica de Diferencia de la Transferencia de Saturación (RMN-STD) ha mostrado una gran utilidad para llevar a cabo estudio de interacción receptor-ligando. Este estudio nos permitió afirmar que existe una interacción entre el péptido E1P8 cíclico y las NPs PLGA-PF-HIV-1, obteniéndose mayor intensidad en las señales de STD. La intensidad de la señales se traduce como una escala de proximidad de las distintas zonas de la estructura peptídica (E1P8 cíclico) a las NPs PLGA-PF-HIV-1, manifestando que existe interacción a nivel atómico.

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[eng]  In this work, polymeric nanoparticles (NPs) and liposome were designed to be used in two lines of research: “Ocular delivery” and “Peptide inhibitors of HIV-1”. Peptide for ocular delivery (POD) and human immunodeficiency virus transactivator were conjugated with biodegradable poly(lactic-co-glycolic acid) (PLGA)–polyethylene glycol (PEG)-nanoparticles (NPs) in an attempt to improve ocular drug bioavailability. The NPs were prepared by the solvent displacement method following two different pathways. One involved preparation of PLGA NPs followed by PEG and peptide conjugation (PLGA-NPs-PEG-peptide); the other involved self-assembly of PLGA-PEG and the PLGA-PEG-peptide copolymer followed by NPs formulation. The conjugation of the PEG and the peptide was confirmed by a colorimetric test and proton nuclear magnetic resonance spectroscopy. Flur¬biprofen was used as an example of an anti-inflammatory drug. The physicochemical properties of the resulting NPs (morphology, in vitro release, cell viability, ocular tolerance and in vivo anti-inflammatory efficacy) were studied. Taken together, these data demonstrate that PLGA-PEG-POD NPs are promising vehicles for ocular drug delivery. GBV-C has the beneficial effect of retarding the progression of AIDS in people who are coinfected with both the GBV-C and HIV viruses. In previous works, peptides derived from the envelope proteins (E1 and E2) of GBV-C virus were studied. In order to increase the anti-HIV-1 activity of the peptide P6-2 (belonging to the E2 protein), different chemical modifications of its structure were made: addition of a fatty acid, conjugation to NPs and liposome containing P6-2 peptide and the chimeric molecule resulting from the binding of the latter peptide and VIR peptide (VIR-P6-2), previously reported by their anti-HIV-1 activity. Liposomes containing peptide VIR-P6-2 showed an increase inhibitory activity in the order of 3-6 times. On the other hand, E1P8 cyclic peptide (belonging to the E1 protein) has demonstrated a higher anti-HIV-1 activity. Saturation transfer difference (STD)-NMR is a method that allows to screen the binding of compounds to a receptor and to characterize the binding epitope. STD-NMR results indicate that E1P8 cyclic peptide is able to interact with the peptide fusion of HIV-1 and open new perspectives to design new GBV-C peptide based entry inhibitors.

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Tesis Doctorals - Departament - Físicoquímica

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Diseño y síntesis de nanosistemas derivatizados con péptidos y su aplicación en biomedicina