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Study of early signaling events governing epithelial regeneration

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Universitat de Barcelona. Departament de Genètica, Microbiologia i Estadística

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[eng] The mechanisms through which cells communicate to initiate a regenerative response remains unsolved. It is established that Reactive Oxygen Species (ROS) are early signals released from injured cells that propagates to stimulate the replacement of lost tissue. ROS triggers the activation of the stress activated protein kinases (SAPKs) p38 and JNK via phosphorylation. Prolonged or elevated activation of these kinases may induce apoptosis, while brief or minimal activation can foster regeneration. Nonetheless, the precise connection between ROS generation and the initiation of regenerative signaling pathways remains incompletely elucidated. To this aim, we used Drosophila wing imaginal discs as a model system due to its well-characterized regenerative ability aCer injury or genetic ablation. We found that The Apoptosis signal-regulating kinase 1 (Ask1) emerges as a pivotal factor for driving regenerative growth. It exhibits the remarkable ability to sense ROS both in dying and living cells. However, in living cells, its activation is intricately regulated by nutrient sensitivity through Akt, a core kinase of the insulin (PI3K/Akt) pathway. Akt phosphorylates Ask1 at Ser83, an indispensable event for Ask1 to catalyze the activation of p38, albeit not JNK. Moreover, nutrient restriction or mutations targeting Ser83 of the Drosophila Ask1 block regeneration. Impediments that can be rescued by the ectopic activation of p38, but not JNK. Besides, ROS plays a critical role in the ligand-independent TNF receptor (TNFR) Wengen (Wgn) activation in response to apoptosis. Wgn, but not Grindelwald (Grnd), exhibits a protective mechanism mediated by the signaling molecule TRAF1, ultimately leading to the activation of the Ask1-p38 axis. This stress-response mechanism could be evolutionary conserved as Wgn cysteine rich domain (CRD) shows greater similarity with TNFR families found in other deuterostomes. Our ﬁndings underscore a non-autonomous activation of a ROS sensing mechanism orchestrated by Ask1, Akt1 and Wgn that results in the activation of a p38-dependent regenerative response.

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[spa] Los mecanismos celulares de comunicación en el inicio de la respuesta regenerativa están todavía sin resolver. Las Especies Reactivas del Oxígeno (ROS) son señales tempranas liberadas por las células lesionadas que se propagan para estimular la reparación del tejido dañado. ROS desencadena la activación de las proteínas quinasas activadas por estrés (SAPKs); p38 y JNK, mediante la fosforilación. La activación prolongada o elevada de estas quinasas puede inducir apoptosis, mientras que una breve o mínima promueve la respuesta regenerativa. Sin embargo, la conexión precisa entre la generación de ROS y la iniciación de estas vías de señalización no está completamente dilucidada. Con el fín de resolver esta cuestión, utilizamos los discos imaginales de ala de Drosophila como sistema modelo, debido a su contrastada capacidad regenerativa tras sufrir lesiones Zsicas o ablación genética. Encontramos que la Quinasa Reguladora de la Señal de Apoptosis 1 (Ask1) es un factor crucial para impulsar el crecimiento regenerativo. Ask1 detecta la presencia de ROS tanto en células muertas como vivas. Sin embargo, en las células vivas, su activación está claramente regulada por la sensibilidad a los nutrientes a través de Akt, una quinasa central de la vía de insulina (PI3K/Akt). Akt fosforila Ask1 en el residuo Ser83, un evento indispensable para que Ask1 catalice la activación de p38, pero no de JNK. Además, la restricción de nutrientes o mutaciones que afectan a la Ser83 de Ask1 de Drosophila bloquean la regeneración. Obstáculos que pueden ser rescatados por la activación ectópica de p38, pero no de JNK. ROS también juega un papel crítico en la activación del receptor de factor de necrosis tumoral α (TNFR) Wengen (Wgn) en respuesta a la apoptosis de forma independiente al ligando. Wgn, pero no Grindelwald (Grnd), exhibe un mecanismo protector mediado por la molécula señalizadora TRAF1, lo que conduce finalmente a la activación del eje Ask1-p38. Este mecanismo de respuesta al estrés podría estar conservado evolutivamente, ya que el dominio rico en cisteínas (CRD) de Wgn muestra una mayor similitud con las familias de TNFR encontradas en otros deuterostomados. Nuestros hallazgos revelan una activación no autónoma de un mecanismo de detección de ROS orquestado por Ask1, Akt1 y Wgn que resulta en la activación de una respuesta regenerativa dependiente de p38.

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Tesis Doctorals - Departament - Genètica, Microbiologia i Estadística

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Study of early signaling events governing epithelial regeneration

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Estudio de las señales tempranas que dirigen la regeneración de epitelios