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Evaluación de las alteraciones de la coagulación de los donantes a corazón parado, su relación con la viabilidad de los injertos hepáticos y posibles acciones terapéuticas

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Universitat de Barcelona. Departament d'Àlgebra i Geometria

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[spa] INTRODUCCIÓN Y OBJETIVOS

El uso de injertos provenientes de donantes en asistolia (DA) como estrategia para reducir la mortalidad en lista de espera presenta como menoscabo una mayor incidencia de estenosis biliares no anastomóticas. Esto se debe a la mayor susceptibilidad del epitelio biliar a la isquemia caliente que se da durante la fase de asistolia. La activación del endotelio del plexo peribiliar y la consecuente formación de microtrombos exacerbaría la hipoxia colangiocelular. Ante dicha hipótesis, el uso de fibrinolíticos se postuló como una prometedora estrategia para mejorar la viabilidad de los órganos, al lisar los trombos y permitir el paso de sangre. Sin embargo, estudios realizados en pacientes que han sufrido una parada cardiorespiratoria recuperada muestran un estado de hiperfibrinolisis mediante tromboelastometría.

Para valorar la efectividad del tratamiento con fibrinolíticos en los DA no controlados, por un lado analizamos el patrón de coagulación de éstos a su llegada a nuestro hospital; y paralelamente, mediante un estudio experimental, analizamos la efectividad del uso de fibrinolíticos sobre los injertos hepáticos.

MATERIAL, MÉTODOS Y RESULTADOS

En el estudio clínico se describen las alteraciones en la coagulación de los DA tipo 2 de la clasificación de Maastricht. De los 33 potenciales donantes llegados al hospital durante 18 meses, se trasplantaron 22 riñones y 5 hígados. El análisis tromboelastométrico muestra un patrón de hipocoagulabilidad e hiperfibrinolisis en todos ellos. Se vio una correlación inversa entre el grado de lisis a los 30 minutos y el pico de transaminasas.

En el estudio experimental porcino, se reproduce la situación clínica del DA. Se analizó el efecto de la heparina pre-PCR, de 60 minutos de duración; o fibrinolítico (tPA) tras PCR y durante la perfusión regional abdominal normotérmica (PRAN), que se mantuvo 60 minutos. El injerto hepático se implantó en un receptor, seguido durante 5 días.
	Se observó una mejoría en los flujos durante la PRAN en aquellos animales que recibieron heparina pre-parada frente a aquellos animales que no la recibieron. Así mismo, la supervivencia fue superior en este grupo, con un menor pico de transaminasas y mayor recuperación de la función hepática medida por el tiempo de protrombina. No se observaron diferencias en el grupo en el que se administró tPA en comparación con el grupo control.
	En cuanto al análisis histológico, en ninguno de los grupos se observaron depósitos de fibrina significativos. La lesión por isquemia-reperfusión y la expresión de los marcadores de activación endotelial e inflamación fue menor en aquellos animales pre-tratados con heparina. 

DISCUSIÓN Y CONCLUSIONES

En el estudio clínico, el patrón de hiperfibrinolisis en todos los potenciales DA es similar a los resultados de los estudios en pacientes que sufrieron PCR recuperadas. Dicha hiperfibrinolisis podría atribuirse a un mecanismo de protección mediado por la vía de la proteína C.
En el estudio experimental, el hecho de que no hubiera diferencias en cuanto a la calidad del injerto hepático y la viabilidad del mismo en aquellos animales que habían recibido tPA en comparación con los controles; así como la ausencia de depósitos significativos de fibrina tras 60 minutos de parada cardíaca, no justifica la administración de fibrinolítico. Por otro lado, la heparina administrada pre-PCR la viabilidad del injerto. 

En conclusión, el patrón de hiperfibrinolisis en los DA tipo 2 de la clasificación de Maastricht, la ausencia de depósitos de fibrina en el tejido hepático después de la PRC en el modelo animal, y el hecho de que el tratamiento con un agente fibrinolítico fuera inefectivo para mejorar la viabilidad del injerto hepático, ponen en entredicho la utilidad de este tratamiento. Por otro lado, la administración de heparina pre-PCR ha demostrado su utilidad para mejorar tanto la calidad del injerto durante la PRAN como su viabilidad postoperatoria.

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[eng] INTRODUCTION AND GOAL
The use of organs obtained from donation after cardiocirculatory death (DCD) is limited by the appearance of ischemic-type biliary strictures. These are due to a greater susceptibility of the biliary epithelium to warm ischemia. Some studies suggest the use of fibrinolytics to dissolve microthrombi formed during this period to improve graft function; however, other studies describe a hiperfibrinolytic thromboelastometry pattern in patients who suffer cardiac arrest (CA). To evaluate the adequacy of fibrinolytic treatment in the Maastricht type II donor, we performed a clinical and an experimental study. 

MATERIAL AND METHODS
	In the clinical study, lab analysis and viscoelastic assays were performed in all potential DCD type II donors arriving at our hospital during an 18-month period. 
In the experimental study performed in a previously validated porcine model, we analyzed the usefulness of fibrinolysis in liver outcomes by either administering tPA after a 60 minute CA and during normothermic abdominal perfusion, or the use of heparin prior to CA.

RESULTS 
	33 potential donors arrived in our hospital during the period of study, from which 22 kidneys and 5 livers were transplanted. Viscoelastic assays in all cases found a pattern of hyperfibrinolysis. There was an inverse correlation between clot stability as measured by Ly30 and transaminase levels. 
	In the experimental study, there were no differences in pump flows, liver graft function or histologic parameters in those animals treated with tPA as compared to the control group. Moreover, fibrin deposition was not detected in any group after one hour of cardiac arrest. On the other hand, the use of pre-arrest heparin did improve pump flow and liver graft quality.

CONCLUSIONS
Both results in the clinical and experimental studies indicate no additional role for fibrinolytic therapy in the Maastricht type II setting. Heparin does offer anti-inflammatory and other cytoprotective effects that help improve DCD liver graft quality.

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Evaluación de las alteraciones de la coagulación de los donantes a corazón parado, su relación con la viabilidad de los injertos hepáticos y posibles acciones terapéuticas