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Mediadores vasoactivos producidos por macrófagos peritoneales de pacientes cirróticos. Implicaciones fisiopatológicas.

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Universitat de Barcelona. Departament de Bioquímica i Biologia Molecular (Divisió III)

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[spa] Con frecuencia, la evolución de la cirrosis hepática está asociada a la aparición de transtornos cardiovasculares, caracterizados por la presencia de hipertensión portal, aumento del gasto cardíaco, disminución de la presión arterial media, hiperemia y disminución de las resistencias vasculares periféricas, siendo este último hecho especialmente marcado en el área esplácnica. La aparición de estas alteraciones vasculares tiene como consecuencia la acumulación de líquido ascítico en la cavidad peritoneal. La aparición de ascitis en la cirrosis está asociada a un mal pronóstico, debido tanto a que su aparición implica una mayor desestabilización de la hemodinámica esplácnica y sistémica, como a la facilidad con que es colonizada por bacterias en ausencia de fuentes de infección aparentes, dando lugar a peritonitis bacteriana espontánea (PBE), o a alteraciones en la función pulmonar y oxigenación tisular. Los macrófagos son células especialmente reactivas a estímulos como la presencia de bacterias y sus derivados, a citoquinas proinflamatorias, o a la hipoxia, en respuesta a los cuales pueden producir sustancias con capacidad vasoactiva. Por esta razón, la hipótesis de esta tesis es que los macrófagos residentes en la cavidad esplácnica de los pacientes cirróticos podrían estar produciendo sustancias vasoactivas que actuarían en la vasculatura esplácnica contribuyendo a las alteraciones circulatorias que tienen lugar en esta zona en la cirrosis hepática. El estudio se realizó en macrófagos peritoneales aislados a partir de líquido ascítico de pacientes cirróticos. Estas células fueron mantenidas en condiciones estándar de cultivo durante 48 horas, y en ellas se determinó la síntesis de los factores vasoactivos factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), adrenomedulina (ADM) y endotelina (ET), a nivel de RNA y de proteína, de manera constitutiva y tras la estimulación con las citoquinas proinflamatorias TNF-alfa e IL1-beta, y LPS, o hipoxia (5% O2), así como en macrófagos de pacientes con PBE. Los resultados indican que los macrófagos peritoneales de pacientes cirróticos sintetizan de manera constitutiva los factores vasodilatadores y proangiogénicos VEGF y ADM, pero no ET (vasoconstrictor), y que esta síntesis es característica de células residentes, ya que no tiene lugar en monocitos de pacientes cirróticos o individuos sanos. Además, la síntesis de VEGF puede ser estimulada in vitro tras la incubación con TNF-alfa, IL1-beta o LPS -solos o en combinación-, mediante un incremento en la transcripción génica de VEGF y en la estabilidad del RNA mensajero. Como las concentraciones de TNF-alfa, IL1-beta y LPS aumentan de manera local en la cavidad esplácnica durante la PBE, a continuación comparamos la síntesis de VEGF por macrófagos aislados de líquido ascítico de pacientes con y sin PBE. De manera espontánea, los macrófagos de pacientes con PBE sintetizan más VEGF que los de pacientes sin infección. Por otro lado, la hipoxia incrementa el RNA mensajero y la síntesis de VEGF y ADM, pero no de ET, por macrófagos peritoneales de pacientes cirróticos. Este incremento podría estar mediado por el factor de transcripción inducible por hipoxia 1 (HIF1), que es estabilizado en macrófagos en la tensión de oxígeno utilizada (5% O2). Por último, la síntesis de estos mediadores vasoactivos por macrófagos causa proliferación y producción de óxido nítrico en cultivos de células endoteliales, lo que de manera conjunta a la detección de RNA mensajero de los receptores tirosina quinasa de VEGF (KDR y Flt1) en biopsias peritoneales de pacientes cirróticos, sugiere que la síntesis de mediadores vasoactivos por macrófagos peritoneales de pacientes cirróticos podría tener efectos in vivo, contribuyendo de manera local a las alteraciones circulatorias que tienen lugar en la vasculatura esplácnica.

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Tesis Doctorals - Departament - Bioquímica i Biologia Molecular (Divisió III)

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Mediadores vasoactivos producidos por macrófagos peritoneales de pacientes cirróticos. Implicaciones fisiopatológicas.