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Estudio biofarmacéutico de triterpenos pentacíclicos antiinflamatorios vehiculizados en sistemas nanoestructurados para aplicación tópica

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Universitat de Barcelona. Departament de Farmàcia i Tecnologia Farmacèutica

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[spa]  El ácido oleanólico (OA) y su isómero el ácido ursólico (UA), son triterpenos pentacíclicos que existen ampliamente en las plantas naturales, como acido libre o agliconas de saponinas triterpenoides, y son parte integral de la dieta humana. Estos triterpenos son de gran interés como agentes terapéuticos por sus diversas actividades farmacológicas, como antiinflamatoria, anticancerígena, antioxidante, hepatoprotectora, antimicrobiana, entre otras. El objetivo principal de este trabajo fue el diseñar, optimizar y caracterizar sistemas nanoestructurados como nanopartículas poliméricas de PLGA (NPs) y nanoemulsiones (NEm) conteniendo estos compuestos triterpenoides de origen natural (Plumeria obtusa) y sintético, evaluando su acción antiinflamatoria y citotóxica para aplicación tópica (ocular y dérmica). Las NPs fueron desarrolladas por el método de desplazamiento de solvente y optimizadas por un diseño factorial central compuesto, las NPs seleccionadas fue la compuesta por 1.0 mg/mL de OA/UA, 10.0 mg/mL de P188 y pH de 5.5 para la fase acuosa, que obtuvo valores de tamaño de partícula alrededor de los 200 nm, una carga superficial de -27 mV y una encapsulación entre 76-78%. Las NEm fueron desarrolladas por la construcción de diagramas pseudo-ternarios de fases, con una composición final de 20% de aceite de castor, 20% de propilenglicol, 59.80% de Smix con ratio 4:1 (47.84% de labrasol y 11.96% de transcutol-p) junto a las mezclas triterpenoides al 0.2%, presentando apariencia monofásica, tamaño de gota pequeño (~200 nm) e índices de polidispersidad alrededor de 0.2. Ambas formulaciones presentan una viscosidad baja (menor a 60 mPa·s) y siguen un comportamiento Newtoniano. Ambas mezclas de triterpenos tanto en NPs como NEm, no presentaron fenómenos de desestabilización (coalescencia, floculación, sedimentación, cremado, etc.) durante 30 días después de su elaboración, por lo que las formulaciones optimizadas se consideran sistemas estables. El perfil cinético que presentan ambas mezclas encapsuladas en NPs se ajusta a la función de Weibull, que sigue un mecanismo de liberación complejo. Mientras que la liberación de estas mezclas de las NEm, siguen un modelo cinético de la ecuación de Korsmeyer-Peppas, con un mecanismo de liberación de difusión no Fickiana o anómala. La permeación corneal de ambas mezclas en NPs, pone de relieve que hay mayor cantidad retenida en la córnea que cantidad permeada, siendo ligeramente superior en la mezcla natural. La capacidad de permeación en piel de las nanoemulsiones de ambas mezclas, demuestra también que hay mayor cantidad retenida de OA/UA en la piel que la cantidad permeada. El perfil de permeación mostró que a las primeras 4 horas de estudio hay mayor cantidad permeada de la mezcla sintética que de la mezcla natural. Los resultados de los ensayos de tolerancia ocular y dérmica in vitro e in vivo, indican que las formulaciones optimizadas muestran una tolerancia óptima, siendo seguras para aplicación tópica. Ambas mezclas tanto en NPs como en NEm muestran una inhibición eficaz de la inflamación local, siendo este efecto más marcado en las formulaciones de mezcla natural, ya que esta tiende a quedar más retenida en el área de contacto. La actividad citotóxica se llevó a cabo por el ensayo de Alamar blue, donde la nanoemulsión de la mezcla natural muestra actividad anticancerígena en la línea celular de melanoma murino B16, a partir de concentraciones más bajas (5 µM) que el compuesto puro (30 µM). La NEm blanca presenta también actividad anticancerígena desde los 5 µM, lo que podría deberse al aceite de castor, que potencia la acción del compuesto natural puro. Los resultados presentados en este trabajo demuestran claramente la idoneidad de estos sistemas coloidales desarrollados para un efecto anti-inflamatoria local tras la administración tópica.

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[eng]   	
Oleanolic acid (OA) and its isomer ursolic acid (UA), pentacyclic triterpenes are widely existing in the natural plants and are integral part of the human diet. These triterpenes are of great interest as therapeutic agents for their various pharmacological activities such as anti-inflammatory, anticarcinogenic, antioxidant, hepatoprotective, antimicrobial, among others. The main objective of this work was to design, optimize and characterize nanostructured systems such as PLGA-nanoparticles (NPs) and nanoemulsions (NEm) containing these natural (Plumeria obtusa) an synthetic triterpenoids compounds, evaluating their anti-inflammatory and cytotoxic activities for application topical (ocular and dermal). The NPs were developed by the method of solvent displacement and optimized by central composite factorial design, the selected NPs was composed of 1.0 mg/mL OA/UA, 10.0 mg/mL of P188 and aqueous phase with pH of 5.5, obtained values of particle size around 200 nm, a surface charge of -27 mV and an encapsulation between 76-78%. NEm were developed for the construction of diagrams pseudo-ternary phase, with a final composition of 20% castor oil, 20% propylene glycol, 59.80% of Smix with ratio 4:1 (47.84% of labrasol and 11.96% of transcutol-P) together with 0.2% triterpenoid mixtures presenting monophasic appearance, small droplet size (~200 nm) and polydispersity index around 0.2. The kinetic profile of mixtures encapsulated in NPs fits with Weibull function, which follows a complex release mechanism. While the release of these mixtures from NEm follow a kinetic model of the Korsmeyer-Peppas equation, with release mechanism of non-Fickian or anomalous diffusion. The corneal and dermal permeation indicates that these triterpenoids compounds tend to be retained in greater amount in the contact area than the amount permeated, being retained slightly higher in the natural mixture. Both mixes in NPs and NEm show effective inhibition of local inflammation, this effect being more pronounced in the formulations of natural mixture. The natural mixture of nanoemulsion shows anticancer activity in the murine melanoma cell line B16, since lower concentrations (5 µM) to the pure compound (30 µM). The results presented here clearly demonstrate the suitability of these colloidal systems developed for a local anti-inflammatory effect after topical administration.

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Tesis Doctorals - Departament - Farmàcia i Tecnologia Farmacèutica

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Estudio biofarmacéutico de triterpenos pentacíclicos antiinflamatorios vehiculizados en sistemas nanoestructurados para aplicación tópica